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铜促进三氟甲基化和三氟甲基芳基重氮四氟硼酸盐与三氟甲基亚磺酸钠(NaSO2CF3)的反应
Ke Zhang,Xiu-Hua Xu,和 Feng-Ling Qing
大学化学，化学工程与生物技术，东华大学，2999北人民路，上海201620（中国）
有机氟化学重点实验室、上海有机化学研究所，中国科学院，零陵路00345号，上海200032（中国） 支持信息：
摘要：现已开发了可选择的芳基重氮四氟硼酸盐与Langois试剂（NaSo2CF3）的三氟甲磺酰基化和三氟甲基芳化。以DMSO作为溶剂的Cu2O催化反应下主要生成产物三氟甲磺酰基芳。另一方面，三氟甲基芳烃是在氧化剂叔丁基过氧化氢，CuBF4（MeCN）4，2,2′;6′,2″-吡啶（tpy）的存在下生成。这些转变都是在温和的条件进行和具有良好的官能团耐受性。 简介：
含氟基团的芳香族化合物在医药业和农药行业将是非常重要的，因为含氟基团能使芳香族化合物改善代谢稳定性；使其具有独特的物理和化学性能、更高的亲脂性和更好的生物利用
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度。因此，在有机合成中对含有氟芳香族化合物的制备具有持续兴趣。最近，已经开发了
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主要涉及过渡金属催化/介导的氟化/氟烷基化反应的新的合成方法。我们通常从易获取的市售苯胺中获得芳基重氮盐，通过Sandmeyer反应制备官能化芳烃。命名为Balz?Schiemann
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的苯胺类到芳香族氟化物转化是一个典型的例子（方案1a）。最近，Sandmeyer反应已被
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证明是引入含氟基团到芳香环（方案B）的有效策略，包括引入三氟甲基（CF3）、三氟
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甲基硫（SCF3）、二氟甲基(CF3H)、二氟甲基硫代（SCF2H）和全氟烷基（RF）。通过这些研究受到启发，我们知道了芳三氟甲磺酰基（ArSO2CF3）可以由芳基重氮盐制备。
[10][11][9]
芳三氟甲磺酰基是重要的结构片段，经常在生物活性化合物，手性催化剂，和利用
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三氟甲磺酰基组的独特性质（SO2CF3）的功能材料中发现。半个多世纪以来，已经开发了
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这些化合物制备的各种方法。其中，亲电和亲核三氟甲磺酰基化芳香底物提供了三氟甲
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磺酰基芳合成的最直接方法。然而，亲电三氟化遭受低产率和底物反应范围狭窄的影响。
[16A][16B][16C]
最近，Avdeenko，Shekhar，和Singh报道了与NaSO2CF3多种底物的亲核三氟化（方案C）。然而，这些反应的底物却不容易获得。在此，我们透露了来自易得的芳基三氟化的Sandmeyer型四氟硼酸重氮盐与NaSO2CF3（方案一）作为底物的芳基三氟甲烷的高效合成。该方案具有高的反应性和地域选择性。
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值得注意的是，在开始NaSO2CF3是由Langlois开发作为三氟甲基化试剂.在如叔丁基过
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氧化氢（TBHP）的氧化剂存在下，CF3自由基由NaSO2CF产生然后与富电子芳烃和烯烃反应.由于CF3自由基的亲电性，缺电子的芳烃与NaSO2CF3的三氟甲基化一直不太探讨。我们最近
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对三氟甲基化研究兴趣的延续，我们也要在这里报告富电子和缺电子芳基重氮衍生物在TBHP的存在下NaSO2CF3的铜介导的Sandmeyer型三氟甲基化（方案1E）。虽然已经独立的
[5a][5b][ci]
三氟甲基Sandmeyer被Fu, Wang, 和Goo?en5广泛报告（方案一），他们采用的是昂贵的梅本试剂或原位生成的水分敏感的[ AgCF3]和[CuCF3 ] 作为氟源。 结果和讨论：
我们初步研究了4-（乙氧基羰基）-乙腈苯胺重氮四氟硼酸盐1A和NaSO2CF3反应在室温下氮气环境下进行。产品的三氟甲磺酰化中形成2A的产量只有3%（表1，输入1）。
方案1。含氟芳香族化合物的制备
表1。反应条件的优化
反应条件：1A（0.1毫摩尔），NaSO2CF3（0.15毫摩尔），金属盐（0.1摩尔）、溶剂（2
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毫升），室温下N2，过夜反应。产量F NMR光谱使用三氟甲氧基苯为内标测定。使用10mol% CuO、3.0当量的NaSO2CF3。2.0当量的CuBF4（MeCN）4和2.0添加当量的配体。添加0.1毫升水反应温度为45度。
专利还透露，1A与KaSO2CF3在乙腈中反应使得2A的产率低，由Shekhar三氟化的启发，[16b]
Cu2O加入到反应混合物中得到2A 20%的产量与三氟甲基产品3A 23%的产量（条目2）。已知这些初步结果，我们持续优化2A和3A形成选择性的反应条件。发现在DMF中2A的产量略低，而在DMSO中收益率急剧上升至54%（条目3和4）。化合物3A不能在DMF或DMSO中检测。其他铜盐，包括CuTC, CuCN, 和 Cu(OAc)2，则对其进行了筛选（条目5?7）。然而，没有一个具有更好的结果。令我们高兴的是，2A的产量（54%）在Cu2O（10mol%）催化量的存在下相似于Cu2O的化学计量的量（条目8）。最后，使用3.0当量的NaSO2CF3（条目9）使得2A的收率提高到62%。
三氟甲磺酰化获得最佳反应条件后，我们着重探索三氟甲基化。众所周知，三氟甲基亚磺钠易与TBHP反应生成CF3自由基。因此，向反应混合物中加入TBHO加速三氟甲基亚磺钠分解。正如我们所预料的那样，2A的形成被完全抑制，但三氟甲基化合物3A形成产量低（条目10）。在评估不同的铜盐，与Cu2O, CuTC, 和 Cu(OAc)2（条目11?13）相比CuBF4（MeCN）4被证明是更有效的。值得注意的是，三氟甲基化协调的配体的铜是重要的。无论是单齿配体吡啶（Py）和双齿配体2,2'-联吡啶′（bipy）还是1,10-邻菲咯啉都是有效的（条目14?16）。令我们高兴的是，三齿配体2,2′；6′，2″-吡啶（TPY）对生产3A 24%产量（条目17）反应有利的影响。增加三氟甲基亚磺钠及CuBF4（MeCN）4和TPY 的量提高3A的产率至47%（条目18和19）。三乙胺（TEA）作为添加剂时3A的产率很低，只有（14%）。（条目20）。相反，当NaHCO3作为添加剂（条目21）得到一个较高的收率。当使用少量的水（0.1毫升）作为助溶剂时3A产量进一步可提高到59%（条目22）。最后，反应温度的对比发现，反应在45°C进行时化合物3A形成在产率最高，为65%（条目23）。 在优化的反应条件建立下，我们首先探讨了底物范围铜催化的芳基重氮四氟硼酸盐三氟甲磺酰化（方案2）。总的来说，1的芳基重氮盐带有吸电子基团的反应，有效地提供对应的三氟化产品2的中度至良好的收益。然而，电子基团承载基板导致收益率更低，可能是由于这些芳基重氮盐的亲核性的缺乏。取代基，如酯、羧酸、腈、酮、磺胺类、硝基类，在芳环上不同位置上耐受性均良好（2a?2K）。标准反应条件下二或者三取代芳基重氮盐1L?1P也兼容。值得注意的是，喹啉衍生物1q促使杂三氟甲砜2q 的产率为45%。
方案2。铜催化底物范围三氟甲磺酰化芳基重氮四氟硼酸盐
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反应条件：1（0.2毫摩尔），NaSO2CF3（0.6毫摩尔），Cu2O（0.02毫摩尔），DMSO（2毫升），室温下N2，过夜反应。产率来自孤立的产品。
然后，对铜基板范围介导的芳基重氮四氟硼酸盐三氟甲基化反应进行了研究。如方案三3所示，一系列的芳基重氮四氟硼酸盐1是在这种反应条件进行，在可接受的收益率中生产氟甲基芳烃3。温和的反应条件下允许吸电子基团如酯（3a和3S）、丁腈橡胶（3C），酮（3D和3E），硝基（3G），和磺酸盐（3R）以及电子基团的芳基（3T）和胺（3U）的耐受性。值得注意的是，含有基溴（1V和1W）也为反应底物，使其进一步功能化。对初步机理进行了调查后了发现以NaO2CF3作为氟源的芳基重氮四氟硼酸盐三氟甲基化。在标准的条件下，自由基时钟基板1Y在84%的产率下转化为环化物4 （方案4a）。
芳基重氮四氟硼酸盐的铜介导的三氟甲基化的方案3底物范围