发布时间 : 星期三 文章心房颤动更新完毕开始阅读
司匹林组低0.8％（1.9％ vs 2.7％，p=0.15），但无统计学差异。SPAF II试验表明尽管华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，但华法林与阿司匹林比较使血栓栓塞事件发生率的绝对数降低很小，而且在年龄≤75岁，无危险因素的患者用阿司匹林治疗其血栓栓塞事件发生率已经很低（0.5%），而对于75岁以上的患者其缺血性中风的发生率明显高于小于75岁者，用华法林治疗比用阿司匹林治疗更有效，但其裨益可能被较高的出血发生率所抵消，此时应权衡利弊。荟萃分析结果显示阿司匹林抗凝作用主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成，而不是心源性脑栓塞，因此阿司匹林主要预防TIA及轻度的缺血性脑卒中，而对于心源性栓子引起的严重的脑梗塞预防效果较差。华法林－阿司匹林预防脑卒中复发研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）的结果也从另一方面支持了这一结论，该研究比较华法林与阿司匹林预防非心源性血栓栓塞所致的脑卒中二级预防的抗凝效果。阿司匹林的剂量为325mg/日，为随机－双盲的研究，随访两年，主要终点事件（死亡及缺血性脑卒中复发）的发生率华法林组为每年2.22％，阿司匹林组为1.49％。说明对于非心源性栓子引起的脑卒中，阿司匹林抗凝效果优于华法林。因此对于发生血栓栓塞风险低的患者以及对于华法林抗凝治疗有禁忌的患者，阿司匹林治疗是合适的选择，尤其适用于75岁以下、无脑卒中危险因素的房颤患者，这部分患者大约占临床房颤患者的40％。
3．如何确定合适的抗凝强度，即合适的INR治疗范围？
多中心的临床试验已经证实华法林对房颤患者预防脑卒中发生的有效性，因此确定合适的抗凝强度，即合适的INR范围显得尤为重要。在各个临床试验中所用的INR值的目标范围各不相同，AFASAK试验为2.8～4.2、SPAF为2.0～4.5、BAATF为1.5～2.7、CAFA为2.0～3.0、SPINAF为1.4～2.8。而在评估华法林治疗对脑卒中二级预防的3个临床试验－欧洲房颤试验（EAFT）、SPAF III试验和日本非瓣膜性房颤栓塞二级预防试验中，EAFT所用INR值过高为2.5～4.0，日本的研究显示在老年人中低强度抗凝（INR值在1.5～2.1）较常规强度抗凝（2.2～3.5）更安全，而SPAF III显示与常规强度（INR值在2.2～3.5）抗凝治疗比较，低强度（INR值在1.2～1.5）抗凝治疗对脑卒中二级预防无效。因此Yasaka等设计了另一临床试验以确定华法林抗凝治疗的合适INR目标范围，88
例患者入选，评估两年中血栓栓塞事件和严重出血事件的发生与INR的关系。随访2年，14例患者出现血栓栓塞事件和严重出血事件，3例死亡。作者将该研究和日本的研究结果进行荟萃分析，共203例患者，INR大多数为1.8～1.99。不同INR值（≤1.59，1.60～1.99，2.00～2.59和≥2.60）的4组中事件发生率分别为8.6%、3.8%、4.9%、25.7%。发生缺血或出血事件组的年龄明显大于未发生事件组（75±4岁 vs 67±7岁，p<0.001）；INR值≤1.59缺血事件明显增加，INR值≥2.60严重出血事件明显增加，在老年人中尤其明显，因此应避免。两个试验的荟萃分析结果表明非瓣膜性房颤患者脑卒中的二级预防，华法林抗凝治疗的合适INR范围为1.6～2.6，此抗凝强度对有出血危险的老年人预防严重的缺血性和出血性脑卒中有重要的临床意义。对于既往有脑卒中或TIA史，糖尿病、高血压、年龄≥75岁、充血性心力衰竭和冠心病的房颤患者华法林治疗目前推荐的INR值为2～3。
4．ACC/AHA/ESC对非瓣膜性房颤抗凝治疗的指南
预防房颤患者发生血栓栓塞事件，华法林抗凝治疗被证明是一有效的治疗方
法，阿司匹林治疗效果不如华法林，阿司匹林治疗能减少非心源性栓子引起的脑卒中，因此更适用于合并高血压或糖尿病的房颤患者，能预防轻度的、非致残性的脑卒中。小剂量的华法林（INR<1.5）与阿司匹林合用，对房颤患者的抗凝效果并不优于单用阿司匹林；而较高的抗凝强度的华法林与阿司匹林合用可增加脑出血的发生，对老年房颤患者尤其明显。因此，在预防房颤患者脑卒中的治疗中，如何选择合适的抗凝药物、确定抗凝治疗的裨益和风险是非常重要的。ACC/AHA/ESC制定了房颤患者抗凝治疗的指南： I类：
1）除孤立性房颤外，应对所有房颤患者进行抗凝治疗（口服抗凝剂或阿司匹林）以预防血栓栓塞事件。
2）对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生脑卒中和出血的风险，并评估风险－效益比例。
3）除非有禁忌症，对有脑卒中高危因素的患者，应长期口服抗凝药物，并调整剂量，使INR在2到3之间。
a.在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的必要性。
b.在抗凝治疗的初期至少应每周测一次INR，稳定期至少应每月测一次INR。
4）对于脑卒中危险低的患者以及抗凝治疗有禁忌的患者，可选用325mg/d的阿司匹林治疗作为替代。
5）对于风湿性二尖瓣病变或人工瓣（机械瓣或生物瓣）置换术后的房颤患者应口服抗凝治疗。
a.人工瓣术后的这类特殊患者的抗凝治疗强度不应低于INR值2到3。
IIa类：
1）较低的目标，INR值为2（范围为1.6~2.5）适用于年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌症的患者进行抗凝治疗，以一级预防缺血性脑卒中和体循环栓塞。
2）心房扑动患者的抗血栓治疗，一般来说等同于房颤。
3）不同类型的房颤（例如阵发性、持续性和慢性房颤患者），选用相同的抗凝指征。 IIb类：
1）进行手术和有出血危险的诊断性操作前须中断抗凝治疗达1周，对于没有机械瓣的患者不需要肝素替代治疗。
2）对于容易形成血栓的患者或手术需要中断抗凝治疗1周以上的患者，用普通或低分子肝素静脉或皮下治疗。
3）冠心病患者与非冠心病患者选用同样的抗凝指征（INR在2到3）。
a.小剂量的阿司匹林（≤100mg/d）或clopidogrel（75mg/d）可与抗凝药物
合用，但这种治疗方法未能充分评估，可能增加出血的风险。
4）年龄小于60岁的、没有心脏病（孤立性房颤）或没有血栓栓塞危险因素的患者可选用阿司匹林作为脑卒中的一级预防。 III类：
年龄小于60岁的、没有心脏病（孤立性房颤）或没有血栓栓塞危险因素的患者长期抗凝治疗。
5．2003年AHA/ACC关于华法林治疗的指南
1）华法林药理学
华法林是香豆素的衍生物，通过影响维生素K与其环氧化物的循环转化而发挥抗凝作用。凝血因子II、VII、IX和X的生物活性有赖于维生素K，同时维生素K也可促进抗凝因子蛋白C和蛋白S的合成。小剂量维生素K1即可逆转香豆素的抗凝作用，而大剂量（通常>5mg）能引起长达1周的华法林抵抗。华法林在胃肠道吸收迅速，生物利用度高，口服后90分钟血药浓度达峰，半衰期36～42小时，与血浆白蛋白结合，在肝脏中蓄积。华法林量效关系受遗传与环境因素影响，参与代谢的酶主要是细胞色素P450及肝脏氧化酶。影响华法林药代动力学及药效动力学的因素均可影响华法林的抗凝作用，如：消胆胺抑制华法林吸收；苯丁唑酮（保泰松）、苯磺唑酮、甲硝唑（灭滴灵）、联磺甲氧苄啶抑制S-异构体的清除；西咪替叮、奥美拉唑抑制R-异构体的清除；胺碘酮抑制S-和R-异构体的清除；巴比妥盐、利福平、酰胺咪嗪及长期饮酒可促进肝脏对华法林的代谢；老年患者华法林清除率下降。 2）口服抗凝治疗管理
根据剂量不同，口服华法林2~7天即可达到抗凝作用。如需快速起效，应联合使用肝素至少4天，当INR在治疗范围内2天后停用肝素。华法林使用时国外通常以每天5mg的维持量起始，国内一般推荐剂量为每天3mg起始，4~5天后INR可≥2.0。老年人等对华法林敏感的患者以及出血高危患者起始剂量应小于上述推荐剂量。华法林治疗开始时应每天测INR，直至INR连续2天在治疗范围内，接着每周检测2～3次持续1～2周，然后可再进一步减少检测次数。INR稳定时可每4周检测一次。如需调整剂量，应重新开始监测。INR超过治疗范围上限时出血明显增多，INR<2.0时血栓栓塞风险增加。
3）INR过高时的处理
INR与出血风险密切相关。INR>4时出血风险增加，INR>5时出血风险显著增加。降低INR有三种办法：首先是停华法林，其次使用维生素K1，第三是输新鲜血浆或凝血酶原浓缩物。INR在2~3时停用华法林4~5天INR即可降至正常范围。维生素K1可使INR在24小时内下降，而大剂量维生素K1（如10mg）可引起华法林抵抗长达1周。维生素K1可静脉、皮下或口服使用。静脉注射起效快但可能