发布时间 : 星期日 文章国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化更新完毕开始阅读
究与开发亦不例外。抗代谢药吉西他滨、抗雄激素比卡鲁胺和烷化剂奥沙利铂、替莫唑胺分别为阿糖胞苷、尼鲁米特和顺铂 、达卡巴嗪的衍生物，吉西他滨则是依据氟尿嘧啶代谢途径而定向设计的一个氟尿嘧啶前体药物，奥沙利铂已于2 0 0 0 年被国内仿制成功。F DA已经批准法国赛诺菲圣德拉堡大药厂的奥沙利铂注射液( o x a l i p l a t i n、E l o x a t i n ) 与5 F U ／ L V( 5 氟尿嘧啶f l u o r o u r a c i l ／ 甲酰四氢叶酸钙【 J e l wo v o r i n联用作为晚期结肠直肠癌的一线用药，E l o x a t i n 已在2 0 0 2 年8 月在美国被批准作为二线药物用于转移性直肠和结肠癌患者的治疗。
抑酶作用更强，更专一，能口服的第三代芳香化酶抑制剂的问世实际上也是建立在大量构效关系研究基础上。其中阿斯利康公司的阿那曲唑( a n a s t mz O l e 、A f i m i d e x ) 、C i b a 公司( 现与S a n d o z 合并为N o v a ~ i s ) 的来曲唑( 1 e t r o z o l e 、F e m a r a ) 和法玛西亚普强( 现并人辉瑞公司) 的依西美坦( e x e m e —s t a n e、A r o ma s i n ) 已经上市，临床试验结果表明他们治疗经他莫昔芬治疗后又复发或病情仍在进展的绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效至少与甲地孕酮相当，甚至更好。依西美坦属甾体芳香化酶抑制属非甾体芳香化酶抑制剂。诺华公司的来曲唑得到了F D A的批准，可用于完成了标准治疗日 ． 没有其它办法的甲 ． 期乳癌病人，此药曾被批准用于治疗转移性乳癌。这次F D A 对其扩展使用的批准使得诺华公司可以更广泛地推
广该药 ，来曲唑于1 9 9 9 年为国内抢仿成功。阿那曲唑尚因在临床试验中用于绝经后妇女晚期乳腺癌一线治疗的疗效『 尤于他莫昔芬而业已成为获准用于此适应症的第个芳香化酶抑制剂。阿那曲唑也已于2 0 0 1 年为国内抢仿成功。
2、天然植物有效成份的研究与先导作用继续得到充分重视 从天然植物获取有效成份并以此为先导化合物是抗肿瘤药物研究与开发的重要途径之一。白太平洋紫杉提取物紫杉醇上市后，现其半合成衍生物多西他赛也已在大多主要国家获得批准，并正在进行更多有关适应症的临床试验。P r o t a r g a 公司的T a x o p r e x i n ~合了紫杉醇( P a c l i t a x e 1 ) 和必需的脂肪二十二碳六烯酸，发表的第Ⅱ阶段临床试验数据已显示出耐受性良好，付作用小。最高的耐受剂量为：T a x o p r e x i n 比百时美施贵宝公司的紫杉醇( T a x o l ， P a c l i t a x e 1 ) 的最大的标准剂量高4 ． 6 倍，且没有患者经历秃发或神经问题以及紫杉醇治疗剂常见的付作用。C e l l T h e r a p m a i c s 研制出了新 紫杉 醇 制 剂 X y o t a x ( 多 聚 氨 酸 盐 紫 杉 醇 、c T 一2 1 0 3 ) ，在治疗再发性卵巢癌单剂治疗前景可喜。Ⅱ期临床试验阶段性分析显示X y o t a x ( C T 一 2 1 0 3 ) ~再发性卵巢癌治疗优于其它市场上的紫杉醇制剂。
植物性抗肿瘤药物研究的另一大热点是喜树碱衍生物。喜树碱为喜树提取物，其 身具有抗肿瘤活性，但因毒性大而未能在国外最终得到临床应用。然它的半合成衍生物伊立替康和拓扑替
康( t o p o t e c a n、Hy c a mt i n ) 不仅克服了此一缺陷，日抗肿瘤作用更强，抗肿瘤谱更广，抗肿瘤药物亦因此两药的上市而有了一类新颖的拓扑异构酶I ( t o p o i s o m e r a s e — I 1 抑制剂 。拓扑替康 已于2 0 0 0 年7 月为国内多家公司抢仿成功；伊立替康则早在1 9 9 8 年末即被同内抢仿成功。然而需指出的是,伊立替康毒性，尤其是腹泻和白细胞减少的副作用甚大，日奉上市前后曾由此发生几十例死亡例，国内用药必须给予有效的临床监控。
除伊立替康和拓扑替康外，现在临床开发中的喜树碱衍生物还有S u p e r G e n 公司的鲁比替康( n l h i t e c a n ， C a mp y 0 g e n ) 、P h a r ma e i a &U p j o h n 公 司 的N S C 一 6 0 3 7 0 1 、 G l a x o We l l c o me 公 司 的 G C 一 2 1 1 、 A d r i a 公司的9 一 A C 和第一制药公司的D X 一 8 9 5 1 等。临床前数据表明这些药物均具广谱 、强效特性。 B i o N u me r i k 公司的Ka r e n i t e c i n ( B NP 1 3 5 0 ) 在成功地完成早期人体试验之后，已进入实体肿瘤和白血病的第二阶段临床试验。法同B e a I l f O I l r I p s e n 公司的B N 8 0 9 1 5与其它的拓扑异构酶( t o p i s o m e r a s e 1 抑制剂相比，如拓扑替康，具有较广范闹的活性，于2 0 0 1 年进入结肠癌和卵巢癌的第二阶段研究。
S u p e r G e n 公司的鲁比替康rub i t e c a n 在 Ⅱ期临床中显示对胰腺癌具有迄今报道的最佳存活率，于1 9 9 9 年初在美
国率先进 入全世界最大的大规模 、多中心的关于胰腺癌m期试验阶段，S upergen公司于2 0 0 3 年底已提交完成了鲁比替康( rubi t e c a n 、O r a t h e c i n ) 的滚动式新药申请( N D A ) 。O r a 一t h e c i n 是一种 口服化疗药物 ，在提交的ND At ~床部分中，试验数据涉及了1 0 0 0 多位胰腺癌患者。 3、新颖作用机制抗肿瘤药物的开发不断取得突破
除紫杉烷类微管解聚抑制剂和喜树碱类拓扑异构酶I 抑制剂已经得到临床应用之外，胸苷酸合成酶抑制剂( 代表的上市药物是雷替曲塞) 、光动力学治疗药物( 代表的上市药物是替莫泊芬t e m o —p o r f i n ／ F o s c a n ) 、生物还原剂( 代表药物是替拉扎明t i r a p a z a m i n e f I ' i r a z o n e ) 、癌细胞分化诱导剂( 代表药物是利阿唑l i a r o z o l e ) 、肿瘤多药耐药性逆转剂( 代表药物是N o r v a t i s 公司的环孢素A 衍生物S D Z — P S C一8 3 3 ) 和基质金属蛋白酶抑制剂( 代表药物是B r i t i s hb i o t e c b 公 司的马立 马司他 ma r i m a s t a t 和A g o u r o n 公司的A G 3 3 4 0 ( p r i n o m a s t a t ) 等亦已或即将上市。基质金属蛋白酶抑制剂 ( T NMP s ) 可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，另有3 种化合物进入临床试验。其中之一是B r y o s t a t i n s , ' 邑是一种天然产物，为大环内酯化合物， 海洋生物苔藓虫分离获得。人T合成的化合物为仿胶原蛋白含羟胺结构的小分子化合物，已进入临床试验的有B B 一 9 4和B B 一 2 5 1 6 ，前者水溶性