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基于个体的三维多空材料的血管生成建模
摘要：本文提出了一种仿真建模框架，通过多孔组织工程支架研究血管和细胞的生长。该模型模拟毛细血管的迁移，并在它被嵌入在活组织中时，通过一个组织工程支架形成单个细孔的血管网。该模型还描述了血流是如何通过网络变化不断生长。还给出了接种细胞孔的不同策略是如何影响血管形成程度的结果。另外做了仿真来比较不同的建模参数变化的数值，如孔尺寸，接种入孔的内皮细胞的密度和生长因子从支架进入孔的释放速率的结果。在本文介绍的建模框架对探索产生良好血管化组织工程构建的实验策略有用的，因此在再生医学领域具有潜在重要性。
关键词：基于个体建模数学建模组织工程再生医学血管生成药物输送
Individual-based modelling of angiogenesis inside three-dimensional
porous biomaterials Abstract:This paper presents a simulation modelling framework to study the growth
of blood vessels and cells through a porous tissue engineering scaffold. The model simulates the migration of capillaries and the formation of a vascular network through a single pore of a tissue engineering scaffoldwhenit is embedded in living tissue. The model also describes how the flow of blood through the network changes as growth proceeds. Results are given for how the different strategies of seeding the pore with cells affects the extent of vascularisation. Also simulations are made to compare results where the values of different model parameters are varied such as the pore dimensions, the density of endothelial cells seeded into the pore, and the release rate of growth factor from the scaffold into the pore. The modelling framework described in this paper is useful for exploring experimental strategies for producing well-vascularised tissue engineered constructs, and is therefore potentially important
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to the field of regenerative medicine.
Keywords:Individual-based
model, Mathematical model,Tissueengineering,Regenerative
medicine ,Angiogenesis,Drug delivery
1.简介
组织工程的目标是用人造组织替换患病的和受损的器官，并且它涉及满足未来社会健康保健需要中起主要作用的生物医学领域（Langer and Vacanti,1993）。影响这个领域进步的主要障碍是对发展和再生正常器官和组织过程中不同进程的一个不完整认识和理解，以及如何治理这些过程作为以治疗为目的的一条可行之路。
迄今，组织工程已成功地制作简单无血管的组织，如皮肤和软骨，这对氧气和其他营养成分在维持其内细胞中被动地扩散来说足够薄。尽管较大的样品可以通过组织把养分灌注入生物反应器来维持体外活力，但是被动的扩散限制了这种组织至多几毫米的厚度。血管生成对维持一块较大组织的活力（诸如组织工程骨骼移植）来说很有必要，即血管的网络进入组织工程支架的生长，其被接合到宿主组织和灌注血液（Moon and West，2008；Laschke等人， 2006；Bouhadir and Mooney，2001；Soker等人，2000）。为了获得成功，血管生成术必须概括这一过程，因为它涉及到一系列组织体包括发展（Ribatti等人，2009），伤口愈合（Velnar等人，2009）和癌症（Carmeliet和Jain，2000；Plate等人，1994）的正常和病态情况。
血管长入组织工程支架方式的关键是支架对细胞迁移、增殖和分化的影响。通过替代天然细胞外基质（ECM）的方式，组织工程支架起到了作为组织生长（Lutolf和Hubbell，2005）的指导的作用。细胞和支架之间的相互作用是复杂的（Harley等人，2008），并且同时具有细胞生长满支架表面的二维生长以及细胞长满支架孔的三维生长的特点。各种生长因子通常并入生物材料，以鼓励细胞生长和粘附（Sohier等人，2008）。同样刺激细胞运动性，增殖和分化，支架内的生长因子可以被安排来通过促进定向细胞迁移，创建化学引诱物的空间梯度（Singh等人，2008）。
天然组织中的血管生成涉及一系列复杂的紧密精心策划的生物物理和生物化学事件。由于存在于组织的化学生长因子，由内皮细胞组成的毛细管芽从已经建立的血管中出现。每个芽根据意味着血管内皮细胞生长因子(VEGF)（Gerhardt等，2003）趋化性梯度的端细胞，使用位于其质膜的受体。端细胞的背后是同时增殖促进芽生长，并迁移形成毛细血管的腔。血管分支是由新芽从内皮细胞增殖区域的开始造成的。一个芽的生长必然伴随着局部蛋白水解
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的降低和通过迁移内皮细胞的细胞外基质(ECM）的重塑。ECM提供对血管的结构支撑并且还用作为一个刺激血管生成的生长因子（Li等人，2003）的蓄水池。如果毛细管尖端遇到另一个毛细管，他们可能融合和他们的腔能够连在一起，这种现象称为融合。融合和血管分支一起引起的增长，通过该毛细管网，血液能够流动来输送养分到组织中并除去废物。支柱细胞（例如周细胞和血管平滑肌细胞）与稳定新形成的血管和通过毛细管网调节的血液的流量关联。
图1：（a）图是以w，d，l为形状参数（单位为微米）的虚拟孔的原理图，（b）图是嵌在活体组织内的虚拟孔阵列示意图（毛细血管从动脉和静脉迁移到孔的入口，动脉和静脉分别以亮色和深色标示出），（c）图是从上面看一个ADTC5细胞嵌入快速成型孔隙内纤维蛋白凝胶的阵列荧光图像（亮色为细胞，比例尺为1毫米）。
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尽管许多涉及血管生成、血管生成的数学和计算建模的复杂机制，被证明是对洞察癌症生物学（Anderson和Chaplain，1998）和组织工程有价值（Landman和Cai，2007；Jabbarzadeh和Abrams，2007）。本文提出一种进入组织工程支架的血管生长理论调查，其目的是确定改善血管形成的实验方案（Jain等人，2005；Nomi等人，2002），包括种子细胞的分布和密度，支架孔的尺寸和生长因子进入支架的合并。为了达到这个，一个仿真建模被设计用来研究细胞生长成虚拟细孔（参照图1的(a)）。当它们迁移到的多孔组织工程支架常见的类型，包括那些使用超临界流体的方法生产（Barry等人，2004年）和用圆形成孔剂的盐铸造和溶剂沥滤（Murphy等人，2002），这样的孔会遇到细胞。最近，这样一组由聚合物制成、使用快速原型制作技术的阵列孔（参照图1的(b)）已用于研究长入支架的绒毛尿囊膜的生长（(Lemon等人，在报道里），另外，在图1的(c)中，快速原型排列的孔与嵌入纤维蛋白凝胶的ADTC5细胞一起接种在毛孔内。
图2：在模拟结束时使用不同的接种策略的孔隙组织的外观。策略A和C中成纤维细胞最初放置在虚拟孔的顶部，而在B和D中，他们是分散在整个凝胶各处。在策略C中内皮细胞分散在凝胶中，而在D中成纤维细胞和内皮细胞的共培养通过孔隙分布。血管的颜色表示血流速度的大小。颜色亮的点表明成纤
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