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糖尿病发病机理及治疗方法综述
韦淼 苏日娜
【摘要】
糖尿病是常见的内分泌代谢疾病，主要症状为多食、 多饮、 多尿、消瘦和疲乏无力等 ,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长 ,易并发心、 脑、 肾、 视网膜及神经系统的慢性进行病变。
糖尿病发病机理较为复杂，至今尚未完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是引起糖尿病的主要因素。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上 ,由于饮食、 营养、 免疫反应和病毒感染等因素作用而发病 , 胰岛素分泌不足或作用缺陷导致血糖浓度高 、脂肪和蛋白质代谢紊乱。世界卫生组织将糖尿病分为 Ⅰ型糖尿病、 Ⅱ型糖尿病、 妊娠糖尿病及其他特殊糖尿病4种类型。
目前还没有根治糖尿病的治疗方法，但通过多种治疗手段可以控制好糖尿病。糖尿病的基本治疗方案包括饮食治疗、运动治疗、药物治疗、糖尿病监测及糖尿病教育5个方面。近年来，出现了一系列关于诱导干细胞分化产生胰岛细胞的研究，为糖尿病的治疗开辟了一条新途径。
【关键词】l型糖尿病 Ⅱ型糖尿病 胰源性糖尿病 妊娠糖尿病 发病机理 治疗方法 【引言】
糖尿病已经成为全球性的疾病，若不能得到及时有效的治疗，还会产生一系列严重的并发症，降低患者生活质量。本文主要就不同类型的糖尿病，对近二十年来有关发病机理及治疗方法的研究做一个总结。
Ⅰ型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, DM1)
1. 发病机理
1.1 遗传因素
对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。遗传的不是糖尿病本身 ,而是糖尿病的易感性 ,且在外界因素和体内环境的共同作用下 ,糖尿病才会诱发出来。与 Ⅰ型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原 (HLA)基因 , HLA基因位于人类第 6号染色体断臂上 ,共有 HLA2 A、 B、 C、 D (DR、 DQ、 DP) 6个基因位点HLA2 A、 B、 C为 Ⅰ 类抗原 ,正常时 Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面 (包括胰岛素β细胞表面 )表达 ,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为 Ⅱ类抗原 ,正常时只在 B淋巴细胞、 激活的 T淋巴细胞、 巨噬细胞、 内皮细胞表面表达 ,胰岛β细胞
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表面表达与自身免疫发病有关。研究表明Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及 DQA2 52是否为精氨酸有关 , 80%～90%的 Ⅰ型糖尿病患者中 DQA2 52位精氨酸(Arg + )和 DQB2 57位非门冬氨酸 (ASP2 )有肯定的致病易感作用 , DQA2 DQB S/S2 S基因型 (即 DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子 )患病相对风险最高 ,但有地理
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上和种族间差异。Acton等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是 Ⅰ 型糖尿病的独立危险因素。 1.2 病毒感染
流行病学及实验研究证明 ,与 Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、 巨细胞病毒、 腮腺炎病毒、 腺病毒及脑、 心肌病毒等。
病毒引起 1型糖尿病患者的发病有以下 4种方式:
① 病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞 ,直接侵袭胰岛β胞 ,胰岛β细胞急性坏死 ,大量破坏 ,继之溶解 ,导致胰岛素分泌缺乏。
②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞 ,不立即发
病 ,而长期滞留 ,使细胞生长速度减慢 ,寿命缩短 ,胰岛β细胞数量逐渐减少 ,胰岛素分泌缺乏。
③ 病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后 ,病毒感染 HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子 ,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变 ,合成异常胰岛素。 ④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。 1.3 化学物质
对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、 链脲佐菌素 ( STZ)戊双咪、 苯丙噻二嗪、 噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等，均可损伤胰岛β细胞，抑制胰岛素的合成与分泌。
2. 治疗方法
2.1 胰岛素及类似物治疗
Ⅰ型糖尿病起病比较急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须及时用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。胰岛素是糖尿病治疗中不可或缺的重要角色，为了更好地发挥胰岛素的治疗作用，人们在天然胰岛素的基础上进行了生物工程改造，产生了一些效果独特的胰岛素类似物。在胰岛素B链第28位(脯氨酸)采用基因技术替换为天门冬氨酸或赖氨酸，即形成了速效胰岛素类似物诺和锐(Aspart)和优泌乐(Lispro)，特点是吸收快，起效快，达峰快，低血糖少，胰岛素耐药少，尤其适合胰岛素泵使用。在人胰岛素B链29位上接上一个14C的脂肪酸侧链，则是一种超长效胰岛素类似物Detemir，这类胰岛素类似物注射一次可以维持24h，药效曲线平稳，可有效地模仿基础胰岛素的分泌，而低血糖的发生率极低，避免了传统的中长效胰岛素释放不稳定，药效峰谷比高，易发生低血糖的
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问题。
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2.2 干细胞治疗
干细胞(stemcell)是一种具有自我复制能力，可以分化形成各种组织的早期未分化细胞。目前多利用胚胎干细胞，优点是具有分化多态性，是显著的长期分化潜能，动物实验已成功将胚胎干细胞诱导为能产生胰岛素的组织，某些成年干细胞，如胰腺导管干细胞也可分化为胰岛细胞。干细胞工程目前亟须解决抗排斥、基因变异、沉默基因激活等一系列重要课题。
Ⅱ型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, DM2 )
1. 发病机制
1.1 遗传因素
Ⅱ 型糖尿病的遗传方式与 Ⅰ型糖尿病遗传不同 ,不存在特殊的 HLA单型的优势 ,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病 Ⅱ 型属于染色体多基因隐性遗传 ,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常 ,但目前对糖尿病Ⅱ 型与胰岛素基因、 胰岛素受体基因的
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相关研究尚未发现肯定的联系。裘卫仙等用分子生物学的实验方法对 Ⅱ型糖尿病患者的 I NS基因进行检测 ,发现患者的 I NS基因和正常人及其它患者相比有改变 ,提示胰岛素基因改变可能是 Ⅱ型糖尿病的原因之一。 1.2 肥胖和饮食生活方式
肥胖是 Ⅱ型糖尿病的最重要的诱发因素之一 , 40岁以上发病的 Ⅱ 型糖尿病约 2 /3
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患者于发病前体重超重 10% ,女性更为显著。Ponlirolid等分析了760例肥胖患者 ,发现在肥胖出现的前 10年中 , Ⅱ型糖尿病的发生率少于高血压和高脂血症 ,以后则逐年增加 , 30年后明显高于高血压和高脂血症 ,从而证明肥胖的持续时间是 Ⅱ型糖尿病的危险因素。肥胖者发生糖尿病主要由于:胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低达 50% ,周围组织对葡萄糖的氧化、 利用障碍;肝糖生成的抑制作用降低 ,游离脂肪酸升高 ,血脂异常;各时相中的血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积均显著高于正常 ,胰岛素原和前胰岛素原含量较正常人高 ,伴高胰岛素血症;胰岛素与其受体的亲和力降低;胰岛β细胞功能不
足 ,β细胞功能严重缺陷 ,引发 Ⅱ型糖尿病 1.3 胰岛素抵抗
DM2的发病除了与遗传因素有关外 ,更主要的是与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗是指对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生抵抗 ,而继发的代偿性胰岛素分泌增多 ,对机体可产生一系列不良影响和多种病理生理改变 ,成为一些疾病的共同发病基础。现代的胰岛素抵抗概
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念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。胰岛素抵抗的发生是由许多
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原发的、 基因的因素和继发的、环境的因素综合参与的结果。从性质上可为环境因素和遗传因素，从部位上可为肝和外周组织 (肌肉、脂肪等 )抵抗；从环节上可分为受体外抵抗 (称为胰岛素敏感性群体 )或受体抵抗 (称为胰岛素反应性群体 )。
具体发病机理有:摄食过多和体力活动过少及肥胖、 胰岛素受体异常、 胰岛素受体基因改变、 胰岛素受体抗体、 胰岛素受体后环节障碍、 胰岛素反向调节激素水平升高等。 胰岛素抵抗在胰岛素合成、 细胞表面胰岛素受体表达以及胰岛素最终生理效应实现的一系列过程中均可发生。 2. 治疗方法
2.1 口服药物治疗
2．1.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制肠系膜刷状缘α-葡萄糖苷酶，抑制多糖或双糖转变为单糖，从而延缓糖类物质吸收，降低餐后血糖。这种抑制呈可逆性，并不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故一般不会引起营养物质的吸收障碍。
α-葡萄糖苷酶抑制剂可作为轻、中度2型糖尿病的首选药物。对轻度肝脏损害、心脑血管并发症和老年人比较安全。单独应用于初发者、超重尤其是餐后血糖明显增高者。单独
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使用不增加体重，不引起低血糖与双胍类合用，不刺激胰岛素(INS)分泌，减轻胰岛素抵抗(IR)。不增加体重；与INS联合应用，可使皮下注射INS与餐后碳水化合物吸收同步化，减少全天血糖波动，使血糖趋于平稳，并减少INS用量20％一40％。 2.1.2 促进胰岛素分泌剂 2．1.2.1 磺脲类降糖药
磺脲类降糖药通过与胰岛B细胞膜磺脲受体结合，关闭B细胞ATP依赖钾通道、导致B细胞去极化，促进钙离子内流增加，触发胰岛素分泌。刺激胰岛素分泌大约可达2倍，属中等强度降糖药物，对中等强度高血糖(空腹血糖<14mmol／L)用药后可使基础血糖和餐后血糖下降约4—5mmolL。该类药物还能增强与周围组织胰岛素受体的结合、增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性、减少肝糖的产生，有利于改善IR，增加组织对胰岛素敏感性。
该类药物主要用于下列糖尿病患者：①胰岛功能尚存的2型非肥胖的糖尿病；②2型糖尿病肥胖患者服用双胍类血糖控制不满意，或因胃肠道反应不能耐受．③30—40岁以上；④无明显肝肾功能不全。
常用磺脲类类药物种类繁多。第三代药物为格列美脲(亚莫利，伊瑞，迪北)，是一种新型口服降糖药。其特点是见效快、作用时间长，可控制24小时血糖，lmg每日1次，早餐前服，耐受性好，临床广泛应用，还兼有减少血小板聚集、改善血黏度和微循环作用。产生低血糖的危险性小，体重增加不明显。
2.1.2.2 新型非磺脲类口服降糖药一氯茴酸(列奈)类药物
胰岛素分泌第一时相缺陷在2型糖尿病的自然病程中出现较早，而胰岛素分泌的正常模式对于有效控制餐后代谢至关重要。目前的口服降糖药并不能完全能效地控制餐后血糖。氯茴酸一列奈类药物作为一种新的具有特异性作用模式的药物，能够恢复胰岛素分泌的第一时相，从而有效控制餐后血糖，同时使患者的进食时间更随意。
氯茴酸(列奈)类药物主要用于饮食和运动不能控制高血糖的2型糖尿病等。瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈(唐力)是新型的治疗2型糖尿病的口服降糖药，餐前15分钟内服。应用时应注意低血糖、视觉异常、胃肠道反应、过敏反应等。 2.1.3增加外周葡萄糖利用的药物一双胍类
双胍类药物是超重或肥胖2型糖尿病的首选药物，也是治疗2型糖尿病的一线药物，对合并高血脂、高血压和高INS血症者尤为适用。磺脲类药物继发失效者加用二甲双胍可明显改善血糖控制及其它代谢失常，可与α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷酮类和胰岛素联合使用。
此类药主要有苯乙双胍、二甲双胍、丁福明及吡咯苯胍。二甲双胍能改善胰岛素的敏感性，有良好的降糖效果，极少引起乳酸酸中毒，被临床上广泛应用，尤其是肥胖或高胰岛紊血症的糖尿病患者，已成为首选药物。 2.1.4 胰岛素增敏剂
胰岛素增敏剂能改善胰岛素抵抗状态，提高机体对胰岛素的反应性，主要有噻唑烷酮类(TZDs)，也称格列酮类药物。TZDs为核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR )的选择性配体，是首个针对胰岛素抵抗的药物。单独使用不引起低血糖，与二甲双胍合用降血糖作用更明显。2型糖尿病患者用磺脲类或胰岛素治疗，血糖控制不满意时，加用TZDs可显著降低血糖。餐后服用不影响药物吸收，合并肾功能不全者无需调整剂量(因该药主要经过胆道排泄)。
2.2 胰岛素及类似物治疗
胰岛素是糖尿病治疗中不可或缺的重要角色，为了更好地发挥胰岛素的治疗作用，人们在天然胰岛素的基础上进行了生物工程改造，产生了一些效果独特的胰岛素类似物。在胰岛素B链第28位(脯氨酸)采用基因技术替换为天门冬氨酸或赖氨酸，即形成了速效胰岛素类似物诺和锐(Aspart)和优泌乐(Lispro)，特点是吸收快，起效快，达峰快，低血糖少，胰岛素耐药少，尤其适合胰岛素泵使用。在人胰岛素B链29位上接上一个14C的脂肪酸侧链，则是一种超长效胰岛素类似物Detemir，这类胰岛素类似物注射一次可以维持24h，药效曲线平稳，可有效地模仿基础胰岛素的分泌，而低血糖的发生率极低，避免了传统的中长效胰
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岛素释放不稳定，药效峰谷比高，易发生低血糖的问题。
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2.3 干细胞治疗
干细胞(stemcell)是一种具有自我复制能力，可以分化形成各种组织的早期未分化细胞。目前多利用胚胎干细胞，优点是具有分化多态性，是显著的长期分化潜能，动物实验已成功将胚胎干细胞诱导为能产生胰岛素的组织，某些成年干细胞，如胰腺导管干细胞也可分化为胰岛细胞。干细胞工程目前亟须解决抗排斥、基因变异、沉默基因激活等一系列重要课题。
胰源性糖尿病（Type 3c Diabetes Mellitus, T3cDM）
1. 发病机理
胰源性糖尿病是指既往无糖尿病史，由于胰腺良恶性疾病引起血糖升高、糖耐量降低的一种特殊类型糖尿病。T3cDM以慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP )引起者居多，其
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他导致其发生的胰腺外分泌病变包括创伤、感染、胰腺切除、胰腺肿瘤等。 2. 治疗方法
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国内外对T3cDM的治疗建议,见表1
表1 T3cDM的治疗建议 研究者 Andre-Sandberg A.et al
发表时间 2008
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主要治疗建议
胰岛素强化治疗需采取谨慎的态度；酗酒患者不应使用二甲双胍类药物；α糖苷酶抑制剂可增加现有的胃肠道症状；β细胞受损时磺脲类药物可增加低血糖发生概率；多数患者是