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世界华人消化杂志，2005；13(14):1747-1749
聚乙二醇α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究进展
周平，谢仁江
Advance in treatment of Peg-interferon α for chronic hepatitis B
Zhou P, Xie RJ
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周平,空军总医院感染内科 北京市 100036;谢仁江, 湖南城步县人民医院 湖南省城步县 422500
项目负责人: 周平, 100036,北京市,空军总医院感染内科. Zhoup428@sina.com 电话: 010-66928472
收稿日期: 2005/04/21 接收日期: 2005/05/14 摘要
在慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗中，α-干扰素占有重要地位.近几年来，随着聚乙二醇α-干扰素（PEG-IFNα）的研制成功，使慢性乙肝的治疗效果有了进一步的提高．本文就PEG-IFNα的临床种类和药理学特点及其治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎的进展情况进行了综述．
周平,谢仁江. 聚乙二醇α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究进展.世界华人消化杂志 2005; 0 引言
病毒性肝炎是临床上最常见的疾病之一，严重威胁人们的身体健康．尤其是慢性乙型病毒性肝炎（慢性乙肝）已成为我国和当今世界一个较为严重的公众健康问题．目前全球大约有3.5亿慢性乙肝病毒（HBV）感染者，其中约75%分布在亚太地区．我国HBV感染率约为60%，人群中约有10%为慢性HBV 携带者．对于慢性乙肝的治疗，虽然目前临床上尚无特效的治疗方法，但积极有效的抗病毒治疗有助于患者肝脏功能的改善、病情的稳定，可以减缓或终止肝硬化的发生，降低肝癌的发生率，提高患者的生活质量．在慢性乙肝的抗病毒治疗中，α-干扰素占有重要地位．特别是近几年来，随着聚乙二醇α-干扰素（PEG-IFNα）的研制成功，使慢性乙肝的治疗效果有了进一步的提高．本文就PEG-IFNα治疗慢性乙肝的进展情况进行综述．
1 PEG-IFNα的种类和特点 ．
目前市场上已经获得美国FDA 和欧盟批准的PEG-IFNα产品有2种，一是由瑞士罗氏公司研制生产的Pegasys (商品名：派罗欣，PEG-IFNα2a，) ，其相对分子质量为40 kD，由于PEG为分枝状，可使患者体内干扰素有效血药浓度长达168 h，达到持续抑制病毒的目的，
同时分枝状的空间结构减少了干扰素的抗原性，降低了中和抗体的产生，主要分布于肝脏，直接作用于病毒复制的靶器官，分布容积低，因此，无需根据体重调节剂量，使用方便．使用剂量为每次180μg ，每周1次． 二是由美国先灵葆雅公司研制生产的Peg-Intron (商品名：佩乐能，PEG-IFNα2b，) ，其相对分子质量为12 kD ，PEG为直链，使用剂量需按体重计算，每千克体质量0.5-1.0μg ，每周注射1 次．由于前者的相对分子质量明显大于后者，因此其半衰期较长，注射1 wk内血药浓度更稳定．但从临床疗效和不良反应发生率看，两种PEG-IFNα比较接近．最近有学者[1]对这两种PEG-IFNα治疗基因型1 丙型肝炎病毒感染者的早期病毒学反应进行了一对一的研究．该研究阶段性分析结果发现，在治疗慢性丙肝基因型１患者时，两种PEG-IFNα的药代动力学（ＰＫ）和病毒清除能力存在差异．在治疗的前４wk，派罗欣血清谷值可持续处于高水平；治疗第８周，派罗欣组平均HCV RNA水平（lg10）降低3.22±0.236，佩乐能组降低2.65±0.279．提示在治疗慢性丙肝基因1型患者时，派罗欣早期病毒清除能力优于佩乐能．
与普通干扰素相比，PEG-IFNα具有下列特点[2]：(1)可经过肾脏和肝脏清除，肝脏清除在其中起重要作用，支链聚乙二醇的作用使肾脏清除率较普通干扰素明显下降，使得其在肝脏的暴露时间延长，能够更好地发挥其抗病毒活性．因肾脏不是主要代谢途径,故可以适用于轻、中度(肌酐清除率> 20 mL/min ) 肾功能不全患者．(2)体内吸收速度相当快，药物在体内的循环时间明显延长，而且在患者体内基本保持一种非常稳定的血药浓度，可持续7d，在这7 d 里，血药浓度基本上是恒定的，这样其对病毒所产生的抑制作用当然也就是持续性而非间歇性的．(3)每周给药1 次，5-8wk后可达稳态血药浓度，在稳态时，最大血药浓度( Cmax ) 和最小血药浓度( Cmin ) 之间仅有1. 5-2. 0 倍的差别，此后PEG-IFNα不再积蓄．(4)干扰素的聚乙二醇化还可以降低免疫原性，当干扰素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障，保护其免受酶的分解，降低其免疫原性，也就是说其诱导产生干扰素抗体的能力也随着干扰素的聚乙二醇化有所下降． 2 PEG-IFNα治疗HBeAg(-)/HBV DNA(+)慢性乙肝
Marcellin et al[3]报道：PEG-IFNα2a治疗HBeAg(-)/HBV DNA(+)慢性乙肝临床疗效明显，在改善肝脏功能，ALT复常率和血清HBV DNA阴转等方面疗效优于拉米夫定．该项研究为随机、部分双盲、多国多中心试验．共有537例HBeAg(-)/HBV DNA(+)慢性乙肝患者被纳入临床研究中．分为PEG-IFNα2a+安慰剂（177例）；PEG-IFNα2a+拉米夫定（179例）和拉米夫定（181例）3组，分别接受(1)PEG-IFNα2a 180μg，每周1次 +安慰剂，每天1次；(2)PEG-IFNα2a 180μg，每周1次+拉米夫定 100 mg，每天1次；(3)拉米夫定 100 mg，每天1次治疗．共治疗48wk，随访24wk．结果显示，PEG-IFNα2a + 安慰剂组和PEG-IFNα2a + 拉米夫定组在ALT复常率和血清HBV DNA＜2.0×104拷贝/mL的比率（59%和43%；60%
和44%）明显高于拉米夫定组（44%，P = 0.004和P = 0.003；29%，P = 0.007和P = 0.003）．血清HBV DNA持续＜400拷贝/mL的比率，在PEG-IFNα2a+安慰剂组和PEG-IFNα2a+拉米夫定组分别为19%和20%，亦明显高于拉米夫定组（7%，P＜0.001＝；在应用PEG-IFNα2a治疗的患者中，有12例患者HBsAg转阴，而拉米夫定组无一例HBsAg转阴．但PEG-IFNα2a+安慰剂和PEG-IFNα2a+拉米夫定两组间无显著差异．
α-干扰素在治疗HBeAg阳性慢性乙肝期间或治疗后不久，出现ALT显著升高，这与HBeAg／HBeAb血清转换和乙肝病毒抑制增加相关，但对HBeAg阴性慢性乙肝，ALT升高与病毒应答的关系尚未确定．Piratvsuth et al首次报告：HBeAg阴性慢性乙肝患者接受干扰素抗病毒治疗期间，ALT显著升高与病毒应答相关．该研究为随机、部分双盲、多国多中心试验，纳入537例HBeAg阴性慢性乙肝患者，患者接受以下３种治疗方法之一：(1)PEG-IFNα2a 180 μg，每周１次＋安慰剂，每天１次；(2)PEG-IFNα2a 180 μg，每周１次＋拉米夫定100 ｍg，每日１次；(3)拉米夫定100 ｍg，每日１次．共治疗48wk，随访24wk．复合主要终点为：(1)ALT复常；(2)24wk随访结束后（72wk）HBV DNA＜2.0×104拷贝/mL ．ALT显著升高为ALT峰值＞正常值上限10倍；ALT中度升高为ALT峰值在5-10倍正常值上限之间．结果显示，治疗期间，单用PEG-IFNα2a组ALT显著升高发生率明显高于PEG-IFNα2a联合拉米夫定组及单用拉米夫定组（Ｐ = 0.007和Ｐ = 0.038）．随访期间，单用拉米夫定组或联用PEG-IFNα2a组ALT显著升高较PEG-IFNα2a组更常见Ｐ = 0.033和Ｐ = 0.021；ALT中等升高发生率也可见类似的趋势．总之，治疗期间ALT显著升高与72 wk随访结束时ALT复常显著相关（Ｐ = 0.011），但ALT中度升高与随访结束时ALT复常无相关性．研究者指出，能获得持续病毒学应答的患者在治疗过程中，ALT显著升高更常见．该研究提示，PEG-IFNα2a单用或联合拉米夫定以及单用拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，ALT显著升高可能有益．
3 PEG-IFNα治疗HBeAg(+)/HBV DNA(+)慢性乙肝
在最早的一项应用PEG-IFNα2a治疗HBeAg(+)/HBV DNA(+)慢性乙肝的临床研究中, Cooksley et al[5]对194例既往未曾接受过α-干扰素治疗的患者，分别随机予以PEG-IFNα2a 90μg、180μg、270μg，每周一次、普通α-2a干扰素 450万U，每周3次，治疗24wk，随访24wk．结果发现，予以PEG-IFNα2a 90μg、180μg、270μg，每周一次治疗的患者中，HBeAg阴转率分别为37%、35%和29%；接受普通α-2a 干扰素治疗的患者为25%．予以PEG-IFNα-2a治疗的患者持续应答（HBsAg(-)、HBV DNA(-) 和ALT正常）的比率是接受普通α-2a干扰素治疗患者的两倍（24% vs 12%，P = 0.036）．4组患者在应用过程中，不良反应的发生率和严重程度大致相同，无显著差异．作者认为PEG-IFNα2a治疗HBeAg(+)/HBV DNA(+)慢性乙肝，在HBsAg(-)、HBV DNA(-) 和ALT复常等方面疗效优于普通α-2a干扰素．
[4]最近 Lau et al[6]报道：应用派罗欣单一治疗、与拉米夫定联合治疗及拉米夫定单一治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者的疗效和安全性结果．该项大规模多中心研究结果显示，HBeAg阳性慢性乙肝患者采用派罗欣单一治疗或联合治疗，治疗后应答率显著高于拉米夫定单一治疗；联合治疗的应答率并不高于派罗欣单一治疗；派罗欣治疗未出现非预期不良事件，联合拉米夫定未明显改变派罗欣的安全性． 该研究共纳入814例HBeAg阳性慢性乙肝患者，所有患者按１∶１∶１接受下列治疗：派罗欣180 μｇ、每周１次＋安慰剂、每天１次；派罗欣180 μｇ、每周1次＋拉米夫定100 ｍg,每天1次；拉米夫定100 ｍg,每天1次．患者接受４８wk治疗，并在随后的２４wk无治疗随访期结束后接受评价．联合主要终点为HBeAg血清转化或HBV DNA ＜ 105拷贝／ｍL，次要终点为HBeAg消失和ALT恢复正常．全部治疗组患者的基线特征具有可比性．总体人群主要为亚洲人（85-87％）．随访24wk（第72wk）后，派罗欣单一治疗组或联合治疗组中达到主要终点和次要终点的患者比例显著高于拉米夫定单一治疗组（表１）．第72wk时，派罗欣（+拉米夫定）治疗组16例患者出现HBsAg血清转化，而拉米夫定单一治疗组没有患者出现HBsAg血清转化．全部治疗组中，因安全性原因停止治疗的比例都很低（≤３%）．大多数不良事件轻微，所有治疗组的严重不良事件发生率都很低（2-6%）．派罗欣单一治疗组与联合治疗组的不良事件相似．这一结果与上述在HBeAg阴性慢性乙肝患者中进行的研究结果类似．作者认为基于派罗欣的安全性和有效性研究结果，应将派罗欣作为HBeAg阳性的慢性乙肝患者的一线治疗方案．
表１ 3组患者主要终点和次要终点比
派罗欣+安慰剂 (271例)
派罗欣+拉米夫定 拉米夫定 (271例) (272例)
19% 22% 21% 28%
联合主要终点 HBeAg血清转化
32% (P ＜ 0.001) 27% (P = 0.023)
34% (P = 0.003)
28% (P = 0.043) 39% (P = 0.006)
HBV DNA＜105拷贝/mL 32% (P = 0.012 ) 次要终点 HBeAg消失 ALT恢复正常
34%(P ＜ 0.001) 41% (P = 0.002)
对于慢性乙肝，抗病毒治疗完全应答的标志应为HBsAg/HBsAb血清转换．经拉米夫定治疗的患者，很少出现 HBsAg/HBsAb血清转换，阿德福韦治疗１a后，约1.6％的患者出现HBsAg/HBsAb血清转换．PEG-IFNα除有抗病毒作用外，还具有免疫调节作用，可能参与诱导HBeAg阴转及HBsAb出现．在抗病毒治疗中，HBV基因型可影响PEG-IFNα的临床效果．Janssen et al[7]报告：慢性乙肝患者单用PEG-IFNα-2b及其联用拉米夫定，对