发布时间 : 星期三 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
脂肪酸的摄取导致单纯性NAFLD发生（第一次异常转移)；继而通过增加肝细胞内游离脂肪酸向线粒体和内质网上转运（第二次异常转移），从而导致NAFLD向脂肪性肝炎和肝硬化发展的实验依据；
12. 获得并验证与NAFLD不同病理阶段高度相关的新的代谢分子生物标志物，建立无创伤性评估和诊断NAFLD不同病理阶段的方法和评价量表。 本项目的实施也将为我国NAFLD和高脂血症的大规模早防、早诊、早治提供了科学依据；将培养一支有国际竞争力的优秀中青年研究队伍（博士生100名、硕士生80名）；预计将在NAFLD和高脂血症防治领域实现数个原创性突破，产生一系列创新性研究成果，获得3-5个国际专利，发表IF>5的学术论文100篇，IF>10的论文10篇，顶级科学论文3-5篇。
三、研究方案
（六） 总体学术思路
本课题紧紧围绕NAFLD和高脂血症的发生和发展的分子机制这个中心问题，对病因/诱因（遗传因素、环境因素、代谢性炎症）和重大发病环节（肝脏脂代谢稳态失衡和肝外脂质向肝脏的异常转运），从分子、细胞、模式动物、人群队列和病人样本四个层面，系统地进行研究和论证。设计的6个子课题既相互独立又彼此相关，这些子课题的开展将为阐明高脂血症和NAFLD发生和发展的机制、识别高危人群和危险因素、发现有效的膳食营养干预方法、和制定新的诊疗策略做出重要贡献（图2）。
易感基因及表观遗传 （课题1） 膳食营养和生活方式 （课题2） 代谢性炎症 （课题3） 外周脂质异位至肝脏 （第一次转运）（课题5） 肝内脂代谢稳态紊乱 （课题4） 肝细胞内脂质的异常分布 （第二次转运）(课题5) 脂质代谢紊乱·肝脏脂质聚集 氧化应激·ER应激·炎症应激 正常肝组织 单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎 寻找NAFLD和高脂血症发生、发展和转归的标记物及干预靶点（课题6） 图2. 总体学术思路示意图
（七） 主要技术路线和各课题预期目标
在上述总体学术思想框架下，本项目的6个子课题将按以下的技术路线实现各自预期目标。
课题1： NAFLD和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
本课题将综合我们课题组已有的人群队列样本、部分中国人群SNPs数据和
国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点阐明：1）NAFLD和高脂血症的易感基因，明确重要易感基因突变/多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响，以及与高脂血症和NAFLD 的相关性；2）NAFLD和高脂血症的表观遗传特点，特别是前期工作发现的SREBP1c、FoxO1、PGC1?基因甲基化和SIRT去乙酰化酶家族在高脂血症和NAFLD中的作用；3）婴幼儿期环境因素与表观遗传改变以及与NAFLD和高脂血症的关系；4）遗传-环境因素-表观遗传与NAFLD和高脂血症发病相互作用及其数学模型。 课题2：环境因素与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系
本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以
及基因敲除动物模型，重点明确：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD的关系，并建立有效的营养膳食评分体系和预测NAFLD和高脂血症的模型；2）高脂肪酸（饱和脂肪酸、ω-3/6 PUFAs）和果糖诱导NAFLD和高脂血症的分子机制；3）运动和营养干预对NAFLD和高脂血症的影响及其机制。以期为高脂血症和NAFLD的生活干预提供科学依据。
课题3：代谢性炎症在NAFLD和高脂血症发病中的作用
我们拟利用细胞、转基因、基因敲除和模式动物以及部分NAFLD患者的肝活检样本，重点阐明：1）模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；2）PRR和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；3）代谢性炎症的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。以期为治疗代谢性炎症提供新方法和新靶点。 本研究的平台和技术与子课题4和子课题5密切相关，即代谢性炎症是影响肝脏脂代谢稳态和外周脂肪向肝脏的异常转运的重要机制。 课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD和高脂血症的发生和发展
我们拟利用细胞模型、转基因、基因敲除模式动物和NAFLD患者肝脏活检样本，重点揭示：1）代谢性核受体（PPARs、LXRs、FXRs和PXR等）网络在肝脏脂代谢稳态调节中的作用；2）脂肪组织-肝脏调节轴对肝脏营养感应信号通路和脂代谢稳态的影响及作用机理； 3）胰腺-肝脏调节轴在肝脏脂肪酸代谢调节中的作用和机制；4）发现可能参与肝脏脂肪酸代谢稳态调控的新基因。
课题5：脂质异常分布在NAFLD和高脂血症发病中的作用
-/--/-我们拟利用细胞模型、模式动物 （Seipin小鼠，Perilipin小鼠，肝脏或脂
肪组织特异性的FAT/CD36-/-小鼠，肝脏特异的FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者的活检样本，重点阐明：1）脂肪组织、肝组织中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；2）脂肪细胞与肝细胞间脂肪酸的转运规律和调节因素；3）肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制；4）脂肪酸在肝脏聚集与脂肪肝发生、发展的关系。本项目的开展将验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
课题6：与NAFLD和高脂血症的疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用
我们将利用在课题1和课题2中已经建立的大规模NAFLD以及高脂血症（血脂异常）的人群研究队列、和课题4、课题5中建立的NAFLD /高脂血症模式动物，利用蛋白组学和代谢组学的方法重点明确：1）不同NAFLD疾病阶段的相关生物标志物；2)结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用生物信息学分析提出诊断NAFLD不同疾病阶段并判断其转归的综合评分体系，发现有效防治疾病进展的干预靶点，从而建立无创性诊断体系和营养和药物干预靶点用于脂代谢紊乱性疾病的诊断和防治。
（八） 创新点与特色
5. 关注具有我国人群特点的遗传和环境因素在NAFLD和高脂血症中的作用及其机制
首先阐明我国汉族人群高脂血症和/或NAFLD及其不同转归阶段的易感基因和表观遗传特征；明确遗传因素及环境因素如何相互作用，共同促进NAFLD和高脂血症发生发展的作用机制；揭示生命早期营养及环境因素对儿童、青少年NAFLD和高脂血症的远期影响。
6. 以创新性科学假说解决临床重大问题