发布时间 : 星期四 文章新原料药中的杂质研究指南更新完毕开始阅读
新原料药中的杂质
有机杂质：
? 每种特定的已鉴定杂质 ? 每种特定的未鉴定的杂质
? 鉴定阈值认可标准的非特定杂质。 ? 杂质总量 残留溶剂 无机杂质。 7.
QUALIFICATION OF IMPURITIES 杂质的界定
杂质的界定是获得和评估数值的过程，这些数值用于建立安全的阈值（水平），单个的或某些已明确的杂质含量在这个阈值水平下是可以确保生物安全性的。申报者应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。
如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了附录1所列的界定阈值时，则必须进行进一步的研究，去获得必要的数据。
对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定阈值进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的界定阈值。反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定阈值可以高一些。对限度的改变应具体情况具体对待。
鉴定和界定判断图（附件3）描述了当杂质含量超过了界定阈值时所应考虑到的事项。在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比提供安全性数据来的简单。或者可以选择文献资料提供的充分数据来界定某一杂质。如果两者均不可行，则应考虑进行附加的安全性试验。合理的界定一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数，每日剂量、给药途径与疗程。这类试验虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常是用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。
虽然本指导原则在研发的临床研究阶段并不适用，但在研究后期，本指南的阈值对于评价拟上市新原料药生产过程中的各批次中出现的新杂质是有用的。在研究后期，任何含量大于（＞）附件1中鉴定阈值（见附件3鉴定和界定流程图）的新的杂质均许鉴定。同样，如果杂质量大于（＞）附录1中的界定阈值，应考虑杂质的界定。界定某杂质的安全性评
Page 5 of 11
新原料药中的杂质
价研究应将含有一定代表量新杂质的新原料药与以前界定过的原料进行比较。也可考虑用已分离出来的杂质样本进行安全性研究。 8.
GLOSSARY 术语
化学方面的开发研究:对新原料药合成工艺进行放大、优化以及确证的研究。
对映体:与药物具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同并且为非镜像叠加的化合物。
外源物质:来源于生产工艺以外的杂质。
草药:以植物和/或植物药制品为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药中，可能也含有无机物或动物组织。
已确定的杂质：已确证了其结构特征的杂质。
鉴定阈值：杂质应被鉴定的限度值。
杂质：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。
杂质概况：对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述。
中间体：化学合成新原料药的过程中所产生的某一成分，必须进一步进行结构改变才能成为新原料药。
配位体：对金属离子具有很强亲和力的试剂。
新原料药：先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。
多晶型：某一药物的不同结晶形态。包括溶剂化或水合物（伪晶体及无定型）。
潜在杂质：按照理论推测在生产过程中可能引入或产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能是不存在的。
界定：是获得和评价一些数据的过程，这些数据用于建立安全的阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保生物安全性。
界定阈值：杂质应被界定的限度值。
Page 6 of 11
新原料药中的杂质
试剂：一种与起始物、中间体或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使用
报告阈值：杂质应报告的限度，即Q2B中的“报告水平”。
溶剂：在新原料药合成中用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。
特定杂质：在新原料药规范（标准）中规定要检测并有特定的认可标准的杂质。它可以是已鉴定或未鉴定的杂质。
起始物：在新药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新药中的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学和物理性质及结构。
未鉴定杂质 ：仅通过定性手段（例如：液相色谱相对保留时间）来定义的杂质。其结构尚未弄清。
非特定杂质：在新原料药规范（标准）中，其限度在总认可标准中控制而不单独控制的杂质。
ATTACHMENT 1 Thresholds 附件1 阈值 最大日剂量 ? 2克/天 > 2克/天
ATTACHMENT 2 Illustration of Reporting Impurity Results for Identification and
Qualification in an Application 附件2 申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表
本附件只是作为说明，并不是如何出具申请表中杂质结果模板。正常情况下，不出具原始数据。
例1：0.5g 最大日剂量 报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝0.15%
“原始”结果 （%） 报告结果（%） 报告阈值=0.05% 计算的杂质每日总摄反应 入量（TDI）（mg） 鉴定 界定 （修约至mg) （大于阈值0.10%%？） （大于阈值0.15%？） Page 7 of 11
报告阈值 0.05% 0.03% 鉴定阈值 0.10% 或每天摄入1.0 mg (取阈值低者) 0.05% 界定阈值 0.15%或每天摄入1.0 mg (取阈值低者) 0.05% 新原料药中的杂质
0.044 0.0963 0.12 0.1649 未报告 0.10 0.121) 0.161) 0.2 0.5 0.6 0.8 否 否 是 是 否 否 否1) 是1) 例2： 0.8g 最大日剂量
报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝1.0mg每天总摄入量
“原始”结果（%） 0.066 0.124 0.143 反应 计算的杂质每日总摄入报告结果（%） 鉴定 界定 量（TDI）（mg） 报告阈值=0.05% （大于阈值0.10%%？） （大于每天0.1mg总摄入（修约至mg) 量的阈值？） 0.07 0.12 0.14 0.6 1.0 1.1 否 是 是 否 否1)2) 是1) 鉴定后，如果确定响应因子明显不同于原始假设值，则重新测量实际的杂质量及用界定阈值（附件1）重新评估。
确定如果超出一个阈值，则必须用以下阈值对报告结果进行评估：因为阈值是直接与阈值比较的，当阈值用%描述时，报告结果四舍五入到同样的小数位。当阈值用每天总摄入量（TDI）描述时，报告结果应当转换为每天总摄入量（TDI），四舍五入与阈值相同的小数位并用阈值进行比较。如杂质量0.12%对应的每天总摄入量（TDI）为0.96 mg（绝对值），然后约为1.0mg；因此并未超出用每天总摄入量（0.1mg）表示的界定阈值。
Page 8 of 11