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阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用的争议及评价
赵水平，张大庆
冠心病尤其是急性冠脉综合征是一种以动脉粥样硬化和血栓形成为基础的疾病。临床预防和治疗中，抗动脉粥样硬化和抗血栓治疗是两项基本的而且是最重要的治疗措施。
血脂异常是动脉粥样硬化疾病的基础，降脂治疗特别是他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中具有良好的临床效益[1]。有研究表明氯吡格雷可抑制血小板的聚集，有助于降低心肌梗死、卒中的发病率和动脉粥样硬化血管疾病的死亡率，并可降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率[2] 。因此，他汀类药物与氯吡格雷联合应用在冠心病和其他动脉粥样硬化-血栓性疾病的防治中占有重要地位。但最近Lau等人的研究提示，阿托伐他汀与氯吡格雷合用可降低后者抑制血小板聚集的作用[3]。该问题一提出就受到许多医学专家和临床医生的置疑。然而，正确看待两种药物的相互作用对于指导临床医生用药和合理治疗是至关重要的。本文将回顾两种药物的作用机制、进一步分析目前临床和实验研究的结果，以便正确认识他汀类药物与氯吡格雷的相互作用。
一、氯吡格雷与他汀类药物的作用机制
氯吡格雷是噻氯吡啶类的抗血小板药物，具有副作用小和耐受性好的特点。在肝脏经氧化、水解反应转化为活性代谢产物。其活性代谢产物可与多种血小板表面的腺苷酸二磷酸（ADP）受体不可逆地结合。ADP受体可通过抑制腺苷酸环化酶来介导血小板的聚集。氯吡格雷通过抑制ADP受体依赖性的血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的形成来抑制血小板的聚集[4]。在鼠的实验研究表明，氯吡格雷可被细胞色素P4501A2所激活，而氯吡格雷的类似物CS747被认为可被人细胞色素P4503A4（CYP3A4）所激活[5]。目前，越来越多的研究表明氯吡格雷在肝脏的氧化代谢过程中有多个CYP450的同功酶系统参与，例如CYP450 3A4、 CYP450 1A、CYP4502B 等 [6,7] 。
阿托伐他汀是选择性的三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，该酶在HMG-CoA转化成甲羟戊酸过程中具有重要作用，是胆固醇合成途径的早期限速酶。阿托伐他汀
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是一种羟基酸，在体内可转化为内酯，血清中阿托伐他汀的内酯和酸以近似于等比例的形式存在[8]。阿托伐他汀对HMG-COA还原酶抑制效应的70%是来自于其活性代谢产物阿托伐他汀酸，而阿托伐他汀内酯是肝脏的CYP4503A4的底物、与其具有较强的亲和力，可经CYP4503A4途径转化为亲水性的代谢产物而经肾脏清除[9,10]。
可见，氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代谢均与CYP4503A4相关。在人体内，由于肝脏有丰富的CYP4503A4表达，临床剂量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP4503A4的饱和浓度，而且他们均不是CYP450的特异性强激动剂或抑制剂。另外，氯吡格雷可由多种CYP450同功酶系统所激活，而不仅局限于CYP4503A4。因此，尽管Lau等人认为临床剂量阿托伐他汀的血药浓度要高于氯吡格雷的血药浓度、阿托伐他汀与CYP450的亲和力强于氯吡格雷，但不能就此简单的推导出阿托伐他汀可抑制CYP450对氯吡格雷的激活作用。
此外，有研究表明阿托伐他汀可增加血小板内一氧化氮合成酶的活性，从而促进血小板的解聚。在冠心病和混合型高脂血症的患者中，阿托伐他汀可以降低自发性血小板的聚集、ADP诱导的血小板聚集和肾上腺素所诱导的血小板聚集 [11 12]。因此，理论上说阿托伐他汀与氯吡格雷联合使用并不会降低氯吡格雷的抗血小板聚集效应，更不会增加血栓形成的危险性。
二、氯吡格雷与他汀类药物的实验研究和临床研究分析
目前多个心血管疾病的一级和二级预防临床研究以及他们的荟萃分析都表明，他汀类药物无论其经CYP4503A4酶代谢与否均可降低冠脉事件的发生率以及心肌梗死、卒中和心血管病的死亡率[13]。最近，在接受了经皮冠状动脉介入治疗的患者（n=1667）中进行的为期3-4年的随访研究表明，氟伐他汀80mg可降低主要不良冠脉事件的发生率，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或再次接受介入治疗的几率，而且在糖尿病和多支病变的患者中效果更明显[14]，提示对于冠脉支架植入的患者，在常规治疗的基础上进行他汀类药物治疗将有助于改善心血管疾病的预后。
而最近Lau等人的研究对氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用的临床效益提出了质疑[3]。但我们
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需注意：该研究是回顾性的非随机性研究、仅收录了44例患者，属于小样本研究；同时，病人入选条件不够严格，在实验开始前没有对其他可能影响CYP450途径的药物进行控制；此外，该研究仅采用一种间接方法评估血小板功能、不能全面了解血小板的功能。通常血小板的凝血功能是由血小板的黏附、激活和聚集三方面来共同参与的，因此测定血小板的功能活性常从以上三方面入手。血小板的聚集可由ADP诱导，亦可由胶原所诱导，因此可针对以上两个途径来采取不同的方法检测血小板的聚集；血小板的黏附可通过体外灌注池来检测（Badimon）；血小板的激活可通过流式细胞仪来检测血小板激活后释放物的表达情况。而Lau等人的研究仅采用间接测定法评估血小板的聚集情况，不能全面反应联合用药后血小板聚集功能或整体功能的变化。因此，Lau等人的研究在多方面都具有局限性，其临床意义有限。
PRONTO是一项较大型的回顾性研究，其中有100例接受了冠脉介入治疗的患者同时服用他汀类药物和氯吡格雷。在该研究中尽管有20%的患者没有达到有效的血小板抑制，但结果分析表明这与此类患者血小板过度激活，常规剂量的氯吡格雷不能有效的抑制血小板聚集有关，并无证据显示阿托伐他汀和氯吡格雷联合应用会对氯吡格雷抗血小板聚集功能产生不利影响[15]。对于CAPRIE（氯吡格雷和阿司匹林对有缺血事件危险性的人群研究）[16]和CURE（氯吡格雷治疗不稳定性心绞痛复发事件研究）[17] 两项研究进行回顾性亚组分析表明，氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用并未增加心脏缺血事件的发生率，亦未增加整体死亡率。
MITRA PLUS是一项在德国心肌梗死人群中进行的多中心的大规模的前瞻性研究。在此研究中，对2000-2002年入选的急性冠脉综合征患者进行14个月的观察，将阿托伐他汀单独应用（n=693）与和氯吡格雷联合应用（n=883）进行比较，并进一步对氯吡格雷和阿托伐他汀合用（n=883）与和其他他汀类药物合用（n=1203）进行分析。结果表明：与阿托伐他汀单独应用相比较，阿托伐他汀与氯吡格雷联合应用不但未增加患者的心血管事件，而且降低了患者的远期死亡率和中风的发病率，说明临床上联合应用氯吡格雷与阿托伐他汀并不会产生负性临床作用。氯吡格雷与阿托伐他汀合用与和其他他汀类药物联合应用相比较，远期死亡率和中风的发病率均无
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显著差异[18]，提示在与氯吡格雷联合应用时，他汀类药物之间并无显著差异。
CREDO研究共收录了2116例症状性冠状动脉疾病和客观上有缺血证据的患者，所有患者均为已接受了经皮冠状动脉介入治疗或需进行介入治疗，随机给予氯吡格雷治疗1年，一级终点包括死亡、心肌梗死和中风。该研究中有1172例患者根据医生意见服用了他汀类药物。对该研究进行回顾性亚组分析[19]：有1001例患者服用了经CYP4503A4代谢的他汀类药物（阿托伐他汀564例），158例患者服用了非CYP4503A4代谢的他汀药物（普伐他汀142例）。与安慰剂对照组相比，联合应用他汀类药物没有影响氯吡格雷对一级终点事件的影响，同时阿托伐他汀组的一级终点事件与普伐他汀组无明显区别。进一步说明他汀类药物无论经CYP450途径代谢与否，均不会影响氯吡格雷对心肌缺血事件的疗效。
最近，INTERACTION研究[20]就是针对于氯吡格雷和他汀类药物特别是阿托伐他汀联合作用设计的前瞻性、随机对照临床研究，该研究采用一系列的方法，从多个角度来评估血小板的功能，并通过流式细胞记数仪来对血小板表面的十四种受体进行测定。在2003年的ACC年会报告的此研究显示，两药之间无任何明显的相互作用，为阿托伐他汀与氯吡格雷在临床上的联合应用提供了更为可靠的依据。
在美国心脏学会/美国心脏协会/美国国立心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）于2002年发表的“关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议”中指出，他汀类是强有力的降低LDL-C的药物，在临床中广泛使用。临床试验（平均观察5.4年）的结果表明他汀类可降低冠心病和总死亡率，减少心肌梗死、血运重建术、中风和周围血管疾病的危险。在这些试验中，有50000余例受试者随机分至安慰剂组或他汀类治疗组。在他汀治疗组并未观察到严重的致残，也未见死亡率升高。这类药物可以降低发生动脉粥样硬化的主要临床事件的危险；服药方便，患者依从性好。他汀很少与其他药物发生相互作用。所有目前上市的他汀类药物所引起这种副作用的可能性是相似的。医生应想到上述他汀类与其他药物相互作用的危险。这些联合用药应慎重或避免使用。此外，医生开出他汀药处方时，应让其患者了解这些药物的相互作用。
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