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浙江工业大学 论文题目 姓 名 学 号 班 级 任课教师 授课学期
药学院
天然药物化学
文 献 综 述
2015 年
6 月
文献综述 二氢二醇环氧苯并芘致肺癌机制研究进展
二氢二醇环氧苯并芘致肺癌机制研究进展
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（浙江工业大学绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）
摘 要：雾霾PM2.5颗粒物吸附的危险有机污染物中，多环芳烃类化合物（PAHs）对人类健康的威胁最大。流行病学研究表明，多环芳烃类化合物中的苯并芘(BaP)与人类肺癌密切相关。BaP通过代谢产生二氢二醇环氧苯并芘(BPDE)发挥其致癌作用，然而其致癌机理尚不明确。本文仅从二氢二醇环氧苯并芘及其加合物的形成和其通过影响癌基因与抑癌基因从而致肺癌等方面进行综述，为进一步探索其致肺癌的机制提供思路。
关键词： PM2.5颗粒物；二氢二醇环氧苯并芘；肺癌
在全球，肺癌仍然是最常见的癌症，其死亡率高居癌症首位。据2012年的数据显示，全球估计有超过180万个新增病例(总癌症发病率的13%)，死亡病例近160万(总癌症死亡率的20%)。中国的肺癌新增病例及死亡病例均列全球之首，且发病率和死亡率呈现上升趋势。WHO呼吁，除控制污染外，早期发现、预防和及时干预癌症发生发展才能有效遏制癌症危机的蔓延[1-3]。
雾霾PM2.5颗粒物吸附的危险有机污染物中，多环芳烃类化合物（PAHs）是迄今已知致癌物中分布最广、数量最多、对人类健康威胁最大的一类环境化学致癌物[4-6]。在多环芳烃类化合物中，苯并芘（BaP)致癌性最
强，流行病学研究表明BaP的暴露与人类患肺癌密切相关[7-9]。
BaP是间接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活，生成代谢终产物二氢二醇环氧苯并芘[ benzo(a)pyrene- trans-7, 8 -dihydrodiol-9, 10 -epoxide, BPDE]才发挥致癌作用[10]。尽管有关BPDE 的研究很多，但其致癌机制仍不明确。本文综述了国内外学者报道的BPDE影响癌基因和抑癌基因致肺癌的研究，以期对今后的研究工作起指导作用。
1 二氢二醇环氧苯并芘及其加合物的形成
BaP经细胞色素P450单氧化酶(CYP450)尤其是1A1和1B1亚型代谢形成环氧化物。环氧化物可经谷胱甘肽-S-转移酶(GST)解
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毒，但也能经环氧化物水解酶(EH)水解为二氢二醇，二氢二醇经CYP450氧化后进一步形成二氢二醇环氧苯并芘(BPDE)。绝大多数的最终代谢致癌物可以经GST和其他II相代谢酶解毒, 但部分可能与DNA反应形成各种加合物，其中最主要的加合物是与鸟嘌呤N2环外的氨基结合形成的BPDE-N2-dGuo[11-12]。
包括DNA核苷酸序列等多种因素所决定，研究发现[+]-anti-BPDE 在 5’-CGT-3’位点引起G→A 突变的概率约为82％，而[+]-BPDE-N2-dG 在 5’-TGC-3’位点引起 G→T 突变的概率约为97%[15]。
BPDE 与体内 DNA 结合形成 BPDE-DNA 加合物，从而造成DNA碱基突变，癌基因和
形成BPDE加合物后，DNA 复制受到了阻断。细胞能够通过跨损伤 DNA 合成(translesion DNA synthesis，TLS)来防止这些未修复的损伤对细胞的致死性影响，但也可能致使细胞的基因突变。BPDE-DNA 加合物能够引起包括碱基缺失、插入、置换、移码突变的多种类型的基因突变[14]。主要的突变类型是 G→T，G→A 。加合物的不同构象可能导致不同的突变，而加合物的构象又由
抑癌基因改变。BPDE也与蛋白质及转录因子结合，使细胞的代谢及细胞周期的正常进行受到影响，引起致癌、致畸或恶性转化[16-19]。有研究发现，BPDE-N2-dGuo加合物几乎只在支气管上皮细胞中浓缩，在支气管上皮细胞中得到的加合物在人类肺癌启动中起关键作用[20]。BPDE 及其加合物的产生是肺癌发生的重要物质基础。
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2 二氢二醇环氧苯并芘对癌基因的影响 2.1 Ras基因
Ras是小GTP酶中的分子开关，调节在细胞生长分化中起到重要作用的信号通路,例如RTK-Sos-Ras-Raf-MEK
-ERK信号通路[21]。Ras突变是癌症的主要标志之一。根据2012年的数据显示，16％的患癌病人发生了Pan-Ras突变
[22]
近年来，利用shRNA沉默BPDE在恶性转化细胞中Ras基因的表达和探究miRNA在BPDE诱导的恶变细胞中Ras基因表达中的功能的研究工作越来越多。2009年，Zhou等人通过构建N-Ras基因特异性shRNA真核细胞表达载体,有效沉默了N-Ras在BPDE诱导恶变的人支气管上皮细胞中的表达，抑制了恶性转化细胞的生长[28]。2012年，Han, ZY等人的研究表明miR-622通过靶向作用于K-Ras而抑制肿瘤[29]。这些研究间接反映了Ras癌基因与BPDE诱导的肺癌密切相关。
3 抑癌基因 3.1 p53基因
苯并[a]芘是致使人类患肺癌的主要致癌物质。几乎60％的人类肺癌中存在p53肿瘤抑制基因几个特定的密码子的突变[42]。作为肿瘤抑制因子，p53是环境致癌物anti-苯并[a]芘-7,8-二醇-9,10-环氧化物（BPDE）致突变的重要靶点。目前，对于（±）-anti- BPDE致p53基因内的密码子156，245，248和273突变已比较明确[43-45]。有研究证明，p53基因在调节细胞响应BPDE中起重要作用。BPDE在缺失p53基因的H1299人肺癌细
。在有关BPDE
致癌机制的研究中，Ras基因是最早确定的与之有关的一类癌基因。1985年，Marshall CJ等人发现BPDE 在体外可诱导 H-ras 癌基因激活[23]。
接触致癌物后，癌基因通常通过点突变和基因过量表达等而被激活。过去有关Ras癌基因与肺癌关系的研究大多集中于点突变，也有少部分研究涉及了ras基因的过量表达与肺癌的关系。研究发现，BPDE诱发ras基因突变时，对应ras密码子12，13，61的突变较为常见[24-26]。而Zhou等通过Western blot、RT—PCR及免疫细胞化学方法，检测出H—Ras、K—Ras、N—Ras基因在BPDE恶性转化的人支气管上皮细胞中表达均增高
[27]
。
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