发布时间 : 星期日 文章衰老动物模型的研究进展 - 图文更新完毕开始阅读
２０１３年３月第２３卷第３期中国比较医学杂志ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＣＯＭＰＡＲＡＴＩＶＥＭＥＤＩＣＩＮＥＭａｒｃｈ，２０１３Ｖ０１．２３Ｎｏ．３衰老动物模型的研究进展王（１．空军总医院临床航空医学中心实验室，北京苗１，李瑞生２１００１４２；２．解放军第３０２医院动物实验中心，北京１０００３９）【摘要】衰老动物模型分为自发性动物模型、诱发性动物模型和转基因动物模型。采用自然衰老动物或者是人为因素致衰老的动物为模型是人类研究衰老过程的有效手段，结合各类实验动物的自身特点以及生理特性，建立与临床衰老症状相似的动物模型，已成为探索人类衰老机制，并寻找预防和治疗衰老的新方法。【关键词】衰老；动物；模型【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７１—７８５６（２０１３）０３－００６７－０４【中图分类号】Ｒ一３３ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１．７８５６．２０１３．０３．０１７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｇｉｎｇａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌＷＡＮＧＺｈｅｌ，ＬＩＲｕｉ．ｓｈｅｎ９２（１．ＡｖｉａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂ，ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｉｒＦｏｒｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００４２，Ｃｈｉｎａ；ｏｆ２．ＡｎｉｍａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＣｅｎｔｅｒ，３０２ＨｏｓｐｉｔａｌＰＬＡ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｇｉｎｇａｎｉｍａｌａｎｍｏｄｅｌｓｍｅａｎｓｔｏａｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ，ｉｎｄｕｃｅｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓａｎｄｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｈｕｍａｎａｇｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ．Ｉｔｉｓａｇｉｎｇｔｈｉｓａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｏｒｅｓｅａｒｃｈｂｙｕｓｉｎｇｎａｔｕｒａｌａｇｉｎｇａｎｉｍａｌｏｒａｎｔｈｒｏｐｏｇｅｎｉｃａｎｉｍａｌａｓａｍｏｄｅｌ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｆｅａｔｕｒｅａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｈａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌｓ，ｂｕｉｌｄｉｎｇｔｏｋｉｎｄｏｆｍｏｄｅｌｗｈｉｃｈｉｓｓｉｍｉｌａｒｔｒｅａｔｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｅｘｐｌｏｒｅａｇｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｈｕｍａｎａｇｉｎｇ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｇｉｎｇ；Ａｎｉｍａｌ；ｍｏｄｅｌ目前我国人口正快速进入老龄化时代，据第六次全国人１３普查显示，我国６０岁及以上人１３已达情况进行综述。１１．７８亿，占总人１３的１３．２６％。预计到本世纪中叶，我国６０岁以上老年人将达到４．８亿，占总人口的３４％。随着老龄人口的增加，各种老年疾病也随之增加。徐孝平等‘１１利用大鼠证明亚健康状态能引起ＨＰＡ轴反应性失衡、内分泌紊乱和明显的免疫抑制，如何延缓衰老已成为世界各国学者研究的热点。因此，建立衰老动物模型来研究衰老机制显得尤为重要。本文就有关衰老动物模型的研究进展１．１快速老化的小鼠模型快速老化小鼠（ｓｅｎｓｅｅｅｎｃｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｍｏｕｓｅ，自发性衰老动物模型ＳＡＭ）旧。是日本东京大学经２０多年培育成功的近交系小鼠群。ＳＡＭ共有１２个亚系，不同亚系小鼠具有不同的病理表现型，ＳＡＭＰ８＂１是研究以学习记忆能力老化、阿尔茨海默病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）等疾病的理想模型，也是目前ＳＡＭ小鼠中应用最多［作者简介］王拮（１９６０一），男，副主任医师，研究方向：主要从事动物实验工作，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｈｅ６０１９＠ｓｏｈｕ．ｔｏｍ．［通讯作者］李瑞生（１９６９一），男，副研究员，博士，研究方向：主要从事实验动物遗传监测与模型研究，Ｅ?ｍａｉｌ：ｌｒｓｈｅｎｇ＠ｓｏｈｕ．ｔｏｍ万方数据６８中国比较医学杂志２０１３年３月第２３卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｍｐＭｅｄ，Ｍａｒｃｈ２０１３，Ｖ０１．２３．Ｎｏ．３的亚系，ＳＡＭＰｌ０Ｈ１是研究与衰老相关的神经元丢失及脑萎缩发生的有益动物模型。另外，ＳＡＭＰｌ主要特征为免疫功能低下，ＳＡＭＰ２为肺部病理改变为主，ＳＡＭＰ３为变形性骨关节疾病，ＳＡＭＰ６为骨质疏松，ＳＡＭＰ９为白内障，ＳＡＭＰｌｌ的老化过程更为迅速，病理学改变主要为Ｂ．淀粉样蛋白（３－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ，［３－ＡＰ）生成和肾萎缩。因此，研究工作者可根据不同的研究需求来选择不同的亚系。１．２自然衰老动物模型自然衰老模型在生理衰老过程中最符合人类衰老的特点。目前，用于自然衰老模型的实验动物以哺乳类动物为主体，大鼠和小鼠是最常用的实验动物，因为它们寿命短而且饲养费用低廉。造模方法是将１～２月龄小鼠或３—５月龄大鼠，雌性或雄性，饲养在屏障环境动物实验室，直至饲养所需的年龄。常用老年动物的年龄：小鼠１２～２４月龄，大鼠衰老早期２１～２６月龄，衰老晚期３０～３２月龄。另外沙鼠也可建立自然衰老动物模型。王亚芳等口。对沙鼠皮肤、组织中的酶类等进行检测，结果表明沙鼠可以作为研究抗衰老药物相关的实验动物模型。１．３小型鱼类衰老模型近年来，国内外学者通过研究一些鱼类的基本老年学特征，建立了小型鱼类衰老模型。目前已建立的动物模型主体有孑Ｌ雀鱼（ｇｕｐｐｙ）、鳝鱼（ｋｉｌｌｉｆｉｓｈ）和斑马鱼（ｚｅｂｒａｆｉｓｈ）∞１，以用来探索人类衰老机制，并寻找预防和治疗衰老的新方法。１．４果蝇衰老模型近年来，以果蝇作为衰老模型广泛应用于衰老遗传学和衰老机制方面的研究。研究表明，老年果蝇存在自由基产生过多而清除减少、凋亡加速、蛋白溶解过度、内分泌免疫功能低下的内在机制‘７１。Ｍａｒｔｉｎｅｚ等¨１发现限制饮食均可以延长两种不同果蝇的寿命，其影响程度因遗传背景的不同而有所变化。Ｍａｇｗｅｒｅ等旧１发现通过诱导超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）和过氧化氢酶的生成可以降低线粒体中的活性氧，以此达到延长生命周期的目的。１．５其他衰老模型Ｃｏｔｍａｎ等¨训以比格犬为动物模型，研究与衰老相关的疾病。灵长类动物在遗传学上最接近人类，用其建立的衰老模型在特征和发生机制方面能较全面的反映人类衰老基本情况，在未来的衰老和抗衰老药物研究中该类模型有着无限的发展前万方数据景。１１Ｉ。近几年有文献报道，线虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）作为衰老动物模型不仅具有可控的遗传信息、短的生命周期和快速的繁殖能力，还是研究错折叠蛋白在老年病发病机制中作用的最佳模型¨２。。ＭｏｕｔｏｎＨ纠发现扁形虫（ｍａｅｒｏｓｔｏｍｕｍｌｉｇｎａｎｏ）可以作为新的衰老模型。２诱发性衰老动物模型２．１Ｄ－半乳糖致衰老模型Ｄ一半乳糖（Ｄ—ｇａｌａｃｔｏｓｅ，Ｄ．Ｇａｌ）致衰老模型是指在一定时间内，连续给动物注射大剂量Ｄ一半乳糖，使机体细胞内半乳糖浓度增高，在醛糖还原酶的催化下，还原成半乳糖醇，这种物质不能被细胞进一步代谢，而堆积在细胞内，影响正常渗透压，使细胞肿胀，引起机体多器官、多系统的功能障碍，最终导致衰老的发生¨“。该模型的特点是造模时间短、操作简便、模型易于建成、重复性好，表现出与自然衰老动物相似的衰老体征，已成为国内较公认的衰老动物模型。１５。。邵丽等【１６。利用Ｄ．半乳糖已成功制备了亚急性衰老动物模型。由于受到建模时剂量、途径、时间以及判断标准等因素的影响，对于行为学、免疫学脏器指数等方面的报道观点不尽相同¨卜１８１。该模型在整体水平上与自然衰老比较相似，因此被广泛应用于脑老化、白内障、筛选药物以及评价具有延缓衰老的保健品等方面的研究。栾海云等¨引证实了松蘑提取液对Ｄ．半乳糖致衰老小鼠具有一定的抗衰老作用。２．２臭氧致衰老模型臭氧（０，）作为强氧化剂，在常温下能与任一种有机分子作用产生超氧阴离子自由基，使细胞膜上不饱和脂肪酸发生脂质过氧化物（ＬＰＯ）链反应，其产物作用于蛋白质分子及某些酶，使它们的生物活性受到影响，最终导致细胞变性死亡，促进组织衰老旧…。该方法是在封闭通风的０，柜（２．１ｉｎ×０．９ｍ×０．６５ｉｎ）内用冷阴极３０瓦紫外光灯２４ｈ照射，能产生１。９ｒａｇ／ｍ３的０，，将雄性ＮＩＨ小鼠生活在其中，连续１０～２０ｄ后，形成衰老模型。２．３Ｂ－淀粉样蛋白致衰老模型ｐ．淀粉样蛋白（Ｂ—ＡＰ）是ＡＤ患者大脑中一种特有的蛋白，且与ＡＤ的病理形成过程密切相关，双侧海马内单次注射８一ＡＰ引起大鼠学习记忆功能下降。若在Ｄ一半乳糖所致动物模型基础上，海马内注射Ｂ—ＡＰ可望成为一种更佳的衰老动物模型，王芝中国比较医学杂志２０１３年３月第２３卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｍｐＭｅｄ，Ｍａｒｃｈ２０１３，Ｖ０１．２３．Ｎｏ．３６９兰等旧１。在Ｄ一半乳糖腹腔注射致衰老的基础上双侧海马注射Ｂ—ＡＰ，建立了大鼠的ＡＤ模型。王忆杭等‘２引利用Ｃ５７ＢＬ／６小鼠以Ｂ一淀粉样蛋Ａ损伤自然衰老小鼠建立一种新的复合式老年痴呆（ＡＤ）小鼠模型，连翘酯苷对改善学习记忆具有良好的作用。２．４ＡＩＣＩ，致衰老模型采用Ａ１Ｃ１，致大鼠急性衰老模型是公认的ＡＤ模型。２引。铝进人大脑使神经原纤维形成异常的Ｔ型结构，使其相互缠绕。大脑细胞产生淀粉样蛋白，过量的氧自由基堆积造成脑神经系统的损害。２．５辐照Ｙ射线致衰老模型让大鼠辐照１射线能使机体内产生多种自由基，导致生物膜受氧自由基的攻击。同时，辐射也能使氧化酶和非氧化酶活性系统的防御机制减弱，白细胞总数和血红蛋白明显降低¨“。大鼠的辐照吸收剂量为３Ｇｙ较为理想，辐照面积为２５Ｘ２５ｃｍ２，辐照源距动物高度为８０ｃｍ，每次辐照为４ｒａｉｎ５３Ｓ，连续辐照５ｄ能快速有效的建立衰老动物模型。２．６去除胸腺致衰老模型在衰老与抗衰老的研究中发现，免疫系统的功能状态与衰老的发生与发展有着十分密切的联系。在模型复制中，用乙醚麻醉大鼠仰卧固定，沿胸骨正中线纵行切开皮肤１．０～１．５ｃｍ，用眼科镊子分离皮下组织，再用眼科组织剪小心剥离并取出胸腺，缝合切口并在创口上滴加青霉素，继续常规饲养６个月复制成衰老动物模型。２“。２．７环境刺激致衰老模型利用环境刺激可造成蜜蜂衰老现象，在实验室模拟运输过程中的缺氧、振动、噪声和高温环境等，并加以控制，成功建立了蜜蜂快速衰老模型。苗明三等忙６。根据蜜蜂生活过程中所遭受的不良环境进行模拟衰老现象，结果表明蜜蜂在３５℃、缺氧及噪声环境中４ｈ，可造成蜜蜂衰老模型。３转基因衰老动物模型３．１ＧＬｕＴ４转基因小鼠ＧＬＵＴ４基因可在小鼠的脂肪组织、心脏和骨骼肌上表达，并显示低血浆葡萄糖水平。３．２ＡＰＰ转基因小鼠该小鼠携带了不同编码淀粉前体蛋白的突变基因，并在转基因小鼠脑中表达，可作为研究ＡＤ、淀粉状蛋白沉积的病理作用。万方数据３．３ＣＲＨＫｎｏｃｋｏｕｔ小鼠这种小鼠的前皮质甾酮择致激素基因的全部序列被删除。该纯合子小鼠显示了正常的皮质甾酮水平，但在饮食限制的情况下，没能显示出血浆皮质甾酮的水平增加。因此，这类小鼠可作为研究在衰老过程中糖皮质激素的作用。３．４Ｓｏｄ２杂合子Ｋｎｏｃｋｏｕｔ小鼠此类小鼠的Ｍｎ．ＳＯＤ基因的第三外显子被删除，这种杂合的Ｋｎｏｃｋｏｕｔ小鼠的Ｍｎ—ＳＯＤ活性被减低５０％。因此，可用于衰老中的氧化应力理论研究。综上所述，采用自然衰老动物或人为因素致衰老的动物为模型是人类研究衰老过程的有效手段。赵永寿等心７１利用大鼠证实了长期有氧训练对改善海马组织细胞机能，延缓其衰老，提高学习与记忆能力等方面有积极意义。结合各类实验动物的自身特点以及生理特性，建立与临床衰老症状相似的动物模型，已成为探索人类衰老机制，并寻找预防和治疗衰老的新方法心８Ｉ。衰老动物模型的种类虽较多，但目前尚无一种模型可以完全再现衰老的主要病理、生化、神经递质以及行为等方面的全部特征性变化，因此，只能根据不同的研究方向来选择不同类型的衰老动物模型。这些．模型动物的复制为人类衰老机制的研究提供了广阔的实验平台。参考文献：［１］徐孝平，潘永明，刘瑞敏，等．亚健康状态大鼠的神经一免疫－内分泌机制的研究［Ｊ］．中国比较医学杂志，２０１２，２２（８）：３３—３９．［２］ＣｈｉｂａＹ，ＳｈｉｍａｄａＡ，ＫｕｍａｇａｉＮ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ－ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｍｏｕｓｅ（ＳＡＭ）：ａｈｉｇｈｅｒｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｇｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＲｅｓ．２００９，３４（４）：６７９—６８２．［３］周伟勤，毕明刚，杜冠华．快速老化小鼠ＳＡＭＰ８研究进展［Ｊ］．中国药理学通报，２００９，２５（５）：５６５—５６８．［４］高琳娜，毕明刚．快速老化小鼠ＳＡＭＰｌ０的老化特征及其研究进展［Ｊ］．中国药理学通报，２０１２，２８（９）：１１９６—１１９９．［５］王亚芳，包天桐．沙鼠作为衰老实验动物模型的探索［Ｊ］．实验动物科学与管理，２００１，１８（１）：８—１０．［６］ＧｅｒｈａｒｄＧＳ．Ｓｍａｌｌｌａｂｏｒａｔｏｒｙｆｉｓｈａｓｍｏｄｅｌｓｆｏｒａｇｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖ．２００７，６（１）：６４—７２．［７］左星，郭纪锋，唐北沙．果蝇模型在帕金森病发病机制中的应用［Ｊ］．卒中与神经疾病，２００９，１６（６）：３７５—３７７．［８］ＭａｒｔｉｎｅｚＶＧ，ＪａｖａｄｉＧＳ，ＮｇｏＥ，ｅｔａ１．Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｌｉｍｂｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｎｅｕｒａｌｃｉｒｃｕｉｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ［Ｊ］．ＤｅｖＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００７，６７（６）：７７８—７９１．［９］ＭａｇｗｅｒｅＴ，ＷｅｓｔＭ，ＲｉｙａｂｉＫ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｏｇｅｎｏｕｓ７０中国比较医学杂志２０１３年３月第２３卷第３期ＣｈｉｎＪＣｏｍｐＭｅｄ，Ｍａｒｃｈ２０１３，Ｖ０１．２３．Ｎｏ．３ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓｏｎｌｉｆｅｓｐａｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ［Ｊ］．ＭｅｃｈＡｇｅｉｎｇＤｅｖ，２００６，１２７（４）：３５６—３７０．［１０］ＣｏｔｍａｎＣＷ，ＨｅａｄＥ．Ｔｈｅｃａｎｉｎｅ（ｄｏｇ）ｍｏｄｅｌｏｆｈｕｍａｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｅｔａｒｙ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｐｐｒｏａｃｈｅｓ［Ｊ］．ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ．２００８，１５（４）：６８５—７０７．ＮａｄｏｎＮＬ．Ｏｆｍｉｃｅａｎｄｍｏｎｋｅｙｓ：Ｎａｔｉｏｎａｌｉｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎａｇｉｎｇｒｅｓｏｕｒｃｅｓｓｕｐｐｏｓｉｎｇｔｈｅｕｓｅｏｆａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｉｎｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．ＪＧｅｒｏｎｔｏｌＡＢｉｏｌＳｃｉＭｅｄＳｃｉ，２００６，６１（８）：８１３—８１５．［１２］ＢｒｉｇｎｕｌｌＨＲ，ＭｏｒｌｅｙＪＦ，ＭｏｒｉｍｏｔｏＲＩ．Ｔｈｅｓｔｒｅｓｓｏｆｍｉｓｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓｍｏｄｅｌｓｆｏｒｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２００７，５９４：１６７—１８９．［１３］ＭｏｕｔｏｎＳ，ＷｉｌｌｅｍｓＭ，ＢｒａｅｃｋｍａｎＢＰ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｆｒｅｅ?ｌｉｖｉｎｇｆｌａｔｗｏｒｍＭａｃｒｏｓｔｏｍｕｍｌｉｇｎａｎｏ：ａｎｅｗｍｏｄｅｌｏｒｇａｎｉｓｍｆｏｒａｇｅｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．ＥｘｐＧｅｒｏｎｔｏｌ，２００９，４４（４）：２４３—２４９．［１４］许扬，吴涛，顾佳黎．Ｄ－半乳糖衰老动物模型研究进展［Ｊ］．中国老年学杂，２００９，２９（１３）：１７１０—１７１３．［１５］雷鸣，朱祖健．Ｄ一半乳糖致衰老的研究进展［Ｊ］．解剖科学进展，２０１１，１７（１）：８３—８５．［１６］邵丽，葛许华，耿德勤，等．亚急性衰老动物模型的建立及机制［Ｊ］．中风与神经疾病杂志，２０１２，２９（６）：４９９—５０１．［１７］王菇，陆承荣，宋建贞．Ｄ－半乳糖亚急性中毒大鼠拟衰老生理生化改变［Ｊ］．中国比较医学杂志，２００３，１３（４）：２３６—２３８．［１８］李春海，刘亚千，陈华．口服Ｄ一半乳糖致动物衰老效应的评价［Ｊ］．实验动物科学，２００８，２５（３）：５—７．万方数据［１９］栾海云，王桂华，许勇，等．松蘑提取液对Ｄ一半乳糖致衰老小鼠抗氧化作用的研究［Ｊ］．安徽农业科学，２０１２，４０（１５）：８４７ｌ一８４７２．［２０］苗明三，朱飞鹏．常用医药研究动物模型［Ｍ］．北京：人民卫生出版．２００７：４１１—４１５．［２１］王芝兰，王荣田，郭立新，等．益脑灵对老年性痴呆大鼠模型学习记忆力及海马细胞超微结构的影响［Ｊ］．中医药学报，２００５，３３（３）：５０—５２．［２２］王忆杭，肖培根，刘新民．连翘酯苷对拟ＡＤ复合动物模型小鼠学习记忆的改善作用及其机制研究［Ｊ］．中国实验动物学报，２０１１，１９（５）：４２３—４２７．［２３］魏小龙，张永祥．老年性痴呆动物模型研究进展［Ｊ］．中国药理学通报，２０００，１６（４）：３７２—３７６．［２４］李云，杨素青．急性致衰老动物模型的探讨［Ｊ］．卫生研究，２００２，３（４）：２９０—２９１．［２５］彭宗根，陈紫榕．胸腺素在神经内分泌系统中的延缓衰老作用［Ｊ］．国外医学：老年医学分册，２００３，２４（４）：１７８—１８０．［２６］苗明三，张楠，唐曹辉．蜜蜂快速衰老模型的建立［Ｊ］．中药新药与临床药理，２００９，２０（４）：３８８—３９０．［２７］李树梅，卢胜明，康峰，等．衰老动物模型的研究进展及应用［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１ｌ，３１（１９）：３８６９—３８７２．［２８］赵永寿．运动训练大鼠长期停训后海马一氧化氮合成酶的表达变化［Ｊ］．实验动物科学，２０１１：２８（４）：９—１４．［修回日期］２０１２－０－０