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乙基纤维素水分散体包衣技术
作者：佚名 科研信息来源：本站原创 点击数： [关键词]：药 健康网讯：
包衣技术作为制备口服缓、控释制剂的常用和有效方法，其中以50年代应用到制药工业中的薄膜包衣技术最为常用。薄膜包衣早期一般采用有机溶剂包衣，但存在一些缺点，如安全性差，毒性大，溶剂回收设备昂贵，包衣液中聚合物固含量低，粘度高，包衣时间长，能耗高等。到了70年代，人们开发出一种新兴的包农技术--水分散体包衣，它是将不溶于水的聚合物，用水作分散剂，加入辅料制成胶乳或伪胶乳，进行包衣，具有安全性好、无环境污染、包衣液固含量高、粘度低、易操作、包衣时间短、能耗低等优点，已成为目前缓、控释制剂薄膜包衣的主要技术。常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、醋酸纤维素水分散体，以下主要介绍一下乙基纤维素水分散体包衣技术。 1 乙基纤维素水分散体种类
目前市场主要有aquacoat和surelease两种现成的水分散体商品供应。有美国FMC公司和日本旭化成工业株式会社生产。
aquacoat 本品是采用直接乳化--溶剂蒸发法制备得到一种水性胶态散体，为乙基纤维素（N型，10cp）的伪胶乳。本品总固体含量约为30％，其中含25％（g/g）的乙基纤维素，另含相当于乙基纤维素重量2.7％的十二烷基硫酸钠和5％的十六醇，乙基纤维素分散粒子大小为0.1～0.3 μm。
surelease 本品是采用相转变法制备得到的一种具氨气味的混悬型乙基纤维素水分散体，其中总固体含量为 25％，除含乙基纤维素外，另含有稳定剂油酸，增塑剂癸二酸二丁酯、氨水，有时还含有抗粘剂-轻质硅胶，固体粒子大小为0.2μm。目前surelease（苏丽丝，英国Coloreon公司）主要有3种型号：苏丽丝（E－7－7050）、苏丽丝X（EA-7100）和苏丽丝XM（E-7-7060）。苏丽丝X比苏丽丝含更多的抗粘剂-轻质硅胶，最高含量可达15％，苏丽丝XM用精馏椰子油代替 DBS作为增塑剂。 2 包衣工艺
乙基纤维素水分散体种类选择 目前乙基纤维素水分散体有equacoat和surelease两种类型。研究发现aquacoat 包衣制剂的释药速率受介质PH影响，表现为在偏碱性介质中释药明显加快，这是由于aquacoat中含有十二烷基硫酸钠（SLS）。SLS在偏碱性介质中处于解离状态，可增加衣膜的亲水性和渗透性，从而加快释药。surelease包衣制剂的释药速率不受介质pH值影响。因此，使用时应根据具体制剂释药速率要求进行选择。
增塑剂使用 使用增塑剂目的是软化聚合物粒子，降低聚合物玻璃化转变温度（Tg）及最低成膜温度（MFT），促进其融合形成完整衣膜，改善衣膜机械性能。常用增塑剂有柠檬酸三乙酯（TEC）、柠檬酸三丁酯（TBC）、乙酰柠檬酸三乙酯（ATEC）、癸二酸二甲酯（DMS）、癸二酸二丁酯（DBS）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）等。具体增塑剂的使用应根据包衣所用乙基纤维素水分散体种类不同而定。surelease由于内含增塑剂，因此，包衣操作配制包衣液时，不用外加增塑剂；aquacoat包衣操作则要外加增塑剂，这步操作称为塑化，增塑剂必须扩散进入聚合物粒子内部，才可有效地发挥增塑效果。
增塑剂的选择，通过研究发现水不溶性增塑剂更易分配到聚合物中，增塑效果好。一般增塑剂用量为聚合物固含量的20％～30％，具体用量应根据增塑剂种类，通过差示扫描量热分析测定增塑剂加入前后聚合物Tg变化情况而定，增塑剂增塑效果好，可适当减少其用量，增加用量可促进完整衣膜形成。增塑剂加入方法，通过研究发现，增塑剂在聚合物
872 更新时间：2002-2-23
相中的置随包衣液中固含物的浓度增加而增加，而聚合物相中增塑剂量越多，增塑效果越好。因此，塑化操作时，应先加增塑剂至水分散体内塑化，然后，再加水稀释包衣液至规定浓度，一般包衣液中固含量浓度为10％～15％。另外，塑化时间对增塑剂在聚合物中的分配及形成衣膜的性能影响很大，研究发现当增塑剂用量为聚合物固含量的 20％（w/w）时，各种增塑剂所需塑化时间分别为ATEC：50 min,DEP：70min，TBC：100min，DBP:145min。 包衣设备选择 使用水分散体包衣时，由于分散剂水具有较高蒸发潜热（2255kJ·kg-1是乙醇854kJ·kg-1的2.7 倍），因此，通常采用干燥效率高的流化床设备。Worster最早将流化床技术用于包衣中。目前常用的流化床包衣设备根据喷液方式不同有底喷型、切线喷型和顶喷型3种。其中底喷型喷嘴包埋在物料中，可减少包衣材料损失，同时物料运动状态规则有序，包衣均匀，重现性好，比较适于缓、控释制剂包衣，但喷嘴拆装不方便；切线喷型喷液速度快、包衣效率高，比较适于缓、控释制剂包衣，但包衣过程存在较强的机械力，容易造成制剂破碎；顶喷型生产能力大、拆装方便，但在包衣过程中存在包衣材料喷雾干燥现象，包衣效率和质量均不如前面两种，不适于缓、控释制剂包衣。因此，包衣操作时选择底喷型流化床设备，效果最佳。常用设备有德国 Glatt公司的GPCG流化床。 包衣温度 包衣温度影响水分蒸发和聚合物粒子的软化融合，是保证衣膜质量和制剂释药重视性的关键，一般应控制高于聚合物最低成膜温度（MFT）10～20℃，温度过高或过低，均会影响衣膜完整性，造成释药过快。具体情况与所选用的乙基纤维素水分散体各类有关，equacoat包衣温度与增塑剂种类与用量有关。增塑剂的增塑效果越好，用量越大，聚合物MFT值越低，包衣温度可适当降低；surelease 则含增塑剂，聚合物MFT值固定，因此包衣温度稳定，控制在34～38℃。
热处理 热处理主要是针对包衣过程中衣膜愈合不完全，影响制剂释药特性，而在包衣结束后采取的操作过程，可促进衣膜的完全愈合，提高农膜的致密性和完整性，达到缓、控释药目的。根据包衣所用乙基纤维素水分散体种类不同，热处理要求也不同，surelease一般在包衣过程中膜愈合完全，不用热处理；aquqcoat愈合不完全，要通过热处理促进衣膜愈合，常用方法有烘箱热处理和流化床热处理，其中以流化床热处理使用更广，因为可以在同一设备内连续完成包衣和热处理操作，高效、省时。热处理温度与时间是影响衣膜愈合程度的关键，一般认为温度应高于聚合物MFVf值 10℃，温度越高，越有利于膜愈合。但温度过高，容易造成增塑剂在衣膜中运动加剧，破坏衣膜完整性，释药加快，因此，操作时应注意温度选择与控制；热处理时间与温度有关，温度越高，膜愈合达到释药平衡所需时间越短。另外，热处理过程中，聚合物粒子的融合常会造成农膜粘连，破坏衣膜的完整性而影响释药，可通过在衣膜外包一层HPMC加以解决，且不影响制剂的释药特性。 3 应用
乙基纤维素水分散体包衣主要用于缓、控释制剂的制备，限于篇幅，表1列出部分实例。
表1 乙基纤维素水分散作包衣缓、控释制剂
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药 物 材 料 类 型 释药规律 ----------------------------------------------------------------
5-氨基水杨酸 aqyacoat 靶向制剂 释药存在时滞，可实现结肠 靶向给药 盐酸苯丙醇胺 aquacoat 缓释制剂 缓慢释放药物
茶碱 aquacoat 控释制剂 零级释放药物，然后转为一 级释药
对乙酰氨基酚 surelease 靶向制剂 释药存在时滞，可实现结肠
靶向给药
盐酸苯海拉明 surelease 控释制剂 开始零级释放药物，释药量 达70％～80％后速度降低。 ----------------------------------------------------------------
总之，乙基纤维素水分散体包衣技术已逐步应用于多种药物缓、控释制剂的制备。但该技术对包衣操作条件要求较高，尤其是用aquacoat包衣更要注意条件选择。