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里葆多? LIBOD (聚乙二醇脂质体多柔比星)
全新的脂质体靶向化疗药物
一．药代动力学
在Gabizon及其同事的研究中，对癌症患者分析了里葆多和传统多柔比星的药代动力学参数。对14名接受里葆多治疗的患者以及4名接受传统多柔比星治疗的患者给予50mg/m2 单次剂量后药物的血浆浓度结果。里葆多的半衰期约为45小时，而传统多柔比星则为10分钟。 二．不良反应比较：
1、里葆多与多柔比星单药治疗的比较：心脏事件 LVEF降低 LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征 仅有LVEF降低 传统多柔比星里葆多50mg/m2 60mg/m2 (N=254) (N=255) 10 0 10 48 10 38 无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的症状/2 体征 由于心脏事件而终止治疗的患者数 6 2 36 此外，所有患者都将接受临床随访以判定是否出现了充血性心力衰竭的症状/
共有58名患者出现了符合方案定义的心脏毒性反应（如休息时的LVEF维持在正常范围内，则LVEF相对于基线水平应降低≥ 20% ；或如休息时LVEF出现异常，则LVEF相对于基线水平应降低≥ 10% ），其中里葆多治疗组10人，传统多柔比星治疗组48人。
在里葆多治疗组的这10名患者中无一人出现充血性心力衰竭的临床症状/体征，但是在传统多柔比星治疗组的48名患者中，有10人出现了充血性心力衰竭的临床症状/体征。此外，两组中各有两名患者出现临床充血性心力衰竭，但是他们的LVEF并没有发生相应的降低。
在里葆多治疗组中，有6名患者（占2％）由于心脏毒性而停止治疗；在传统多柔比星治疗组中，有36名患者（占14％）由于心脏毒性而停止治疗。 2、里葆多与多柔比星单药治疗的比较： 高危患者的心脏毒性 N 78 66 38 40 122 121 心脏毒性事件 0 9 1 11 5 21 风险比 95%可信区间 N/A 7.27 2.7 N/A 0.93-56.80 1.01-7.18 亚组分析发现，对于易发生充血性心力衰竭的高危患者和接受过蒽环类辅助治疗的患者，使用多柔比星比使用里葆多治疗发生心脏毒性的危险率要高。
在接受过蒽环类辅助治疗的亚组患者中，使用传统多柔比星治疗出现心脏毒性的危险率是使用里葆多治疗的7倍以上。
3、里葆多与多柔比星比较：脱发
? 里葆多治疗组脱发的总发生率明显低于传统多柔比星治疗组（20％vs.66％）。
? 里葆多治疗组中仅有7％的患者出现明显或完全脱发，而传统多柔比星治疗组中则有54％的患者出现明显或
完全脱发。 ?
4、传统多柔比星化疗的毒性作用（非脂质体）
? 骨髓抑制 ? 恶心/呕吐 ? 脱发
? 累积的心脏毒性
多柔比星药物诱导的心脏毒性的特点
? 心肌损伤－－不可逆
? 左心室射血分数（LVEF）的影响
? CHF和/或其他心脏事件的发生率取决于蒽环类药物的种类及其累积剂量 ? 与血药浓度峰值、组织中游离药物的浓度以及累积剂量相关 ? 临床特征：
? 急性毒性 ? 亚急性毒性 ? 慢性毒性 ? 迟发性毒性
传统多柔比星心毒性限制其临床应用
? 治疗选择时:
?基础心脏疾患
?综合治疗: 放疗;化疗;其他 ?年龄
? 治疗过程中:
?有效患者早期中止治疗 ?累积剂量达限尚需治疗 ? 生存质量
? 治疗后:
?再次治疗的可能性
里葆多?简介
里葆多即盐酸多柔比星脂质体注射液是一种采用先进的隐形（PEG化）脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型，在肿瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势. --------脂质体技术
1、里葆多的特性
? 明确的组织靶向性：只在肿瘤组织聚集，杀死肿瘤细胞。
脂质体技术后，不通过正常血管内皮间隙（≤40nm），只在肿瘤组织富集（肿瘤组织药物浓度：正常组织药物浓度＞20倍）；
? 隐形性：体内循环时间长，半衰期为74h.
在血液循环中不分解，保持脂质体包封形态（血浆中93%-98%的多柔比星以脂质体形式存在，在抵达肿瘤组织后才释放）。
? 最大好处：
不伤心、不脱发、骨髓抑制程度轻等全身毒副作用低 2、里葆多? 的主要适应症 可用作一线全身化疗药物 用于治疗
? 乳腺癌 ? 卵巢癌 ? 淋巴瘤
? 多发性骨髓瘤（MM）
? 其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、上消化道癌、头颈部肿瘤 等 （详见说明书）
3、里葆多?恶性血液肿瘤应用优势总结
? 里葆多?能够替代传统蒽环类药物在淋巴瘤和多发性骨髓瘤化疗中发挥更好的疗效 ? 里葆多?替代CHOP方案中的阿霉素治疗恶性淋巴瘤治疗效果更佳
? 里葆多?替代VAD方案组成的DVD方案是NCCN推荐的多发性骨髓瘤的首选方案 ? 里葆多?是“不伤心、不脱发、疗效更好”的阿霉素，是恶性血液肿瘤化疗的新基础 里葆多?在血液肿瘤应用中的地位
? 淋巴瘤和多发性骨髓瘤：蒽环类药物是这两类疾病的一线化疗方案基础组成药物，里葆多? LIBOD可以替代
这些传统蒽环类药物获得更好的疗效，同时也可以减少心脏毒性、脱发以及骨髓抑制等副作用。
4、里葆多?的使用注意事项
? 应采用250ml5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注时间应超过30分钟，在开始滴注的5~10分钟内，应保持滴速
在0.3mg/min内.
? 建议本品滴注管与5％葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度的减少血栓形成和外渗危险.
5、里葆多? 推荐临床剂量
? 单药使用
? 推荐剂量为20-40mg/m2
? 一个治疗周期为28天，连用4-6周期为一个疗程
? 联合使用
? 见《临床用药方案汇编》
里葆多? 与 进口品种的比较 质量标准比对 性状 鉴别 装量 无菌 热原 含量均匀度 渗透压 浊度 粒径nm 楷莱 里葆多 比对 半透明的红色混悬半透明的红色混悬一致 液 液 应符合规定 不少于10 ml 应符合规定 应符合规定 应符合规定 325～375mOsM 应符合规定 75～150nm 应符合规定 不少于10 ml 应符合规定 应符合规定 应符合规定 325～375mOsM 无 一致 一致 一致 一致 一致 一致 一致 70～130nm 标准提高 CV＜50 最大粒径＜500nm90%的粒径＜300nm， >90% 一致 包封率 体外释放率 胆固醇 含量mg/ml >90% 0.5 hr：< 70%3 0.5 hr：< 70%3 一致有区别 hr: > 60%0. hr: > 45% 不检 1.8～2.2 mg/ml 2.87～3.51 mg/ml <1.0mg/ml mg/ml1.8mg/ml ～增加的检项 l一致 2.2 一致 溶血卵磷脂mg/mll <1.0mg/ml 人体生物等效性实验
? 临床负责单位是蚌埠医学院附属医院/安徽省肿瘤医院，临床参加单位是安徽医科大学第一附属医院，项目负
责及统计单位是上海中医药大学药物临床研究中心，项目负责人是孙瑞元和郑青山。主要研究者有陈振东和秦凤展等。
目的：在志愿受试的乳腺癌患者，分别使用试验药物里葆多(T)与参比药物楷莱(R) ，即2次用药，分别用TR或RT，每次用药间隔1月。比较T和R药动学参数，以及临床用药的安全性 实验结果：
1、所有药代动力学参数经方差分析，排除周期间差异后，试验药和参比药间未见统计学差异(P>0.05)。表明两种药单次给药后代谢特征相近。
2、两种药物单次给药在吸收速度和吸收程度上接近，没有超过临床等效标准。 3．两药在不良反应发生程度和发生率上，与文献报道一致。 里葆多? 在血液肿瘤治疗中的优势
? 里葆多?能够替代传统蒽环类药物在淋巴瘤和多发性骨髓瘤化疗中发挥更好的疗效 ? 里葆多?替代CHOP方案中的阿霉素治疗恶性淋巴瘤治疗效果更佳
? 里葆多?替代VAD方案组成的DVD方案是NCCN推荐的多发性骨髓瘤的首选方案 ? 里葆多?是“不伤心、不脱发、疗效更好”的阿霉素，是恶性血液肿瘤化疗的新基础