发布时间 : 星期二 文章近两年来国内外抗病毒药研究进展及发展动态更新完毕开始阅读
近两年来国内外抗病毒药研究进展及发展动态
陈本川 陈历胜
（抗病毒药物湖北省重点实验室）
病毒感染严重危害人体健康，近年来，随着病毒的基因组发生变异和新病毒株的出现，频频引发世界范围或局部区域的大流行，如2003年的冠状病毒变异引发的非典型性肺炎（SARS），2005年的H5NI高致病性禽流感和2009年始发于墨西哥的猪流感（后经世卫组织正名为H1N1变种）等，都给世界各国带来严重的社会问题。
1.病毒感染的危害性与治疗药物的匮缺
病毒依赖于宿主细胞（动物、植物以及真菌和细菌）的生物酶存活和复制，对人类的健康和生命造成严重危害。1966年成立的国际病毒命名委员会（ICNV），于1971年发表第一份报告，将当时确认的500多种病毒分成43个病毒属（组）。1973年该委员会更名为国际病毒分类委员会（ICTV），2005年7月发表了病毒分类第八次报告，将ICTV所确认的5450多个病毒归属为3个目、73个科、11个亚科、289个属、1950多个种。“种”作为病毒分类系统中的最小分类阶元，病毒“种”以下的血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株的名称由国际公认的专家小组确定，ICTV不负责分类和命名。2010年6月ICTV在巴黎召开第42届执委会，将2005年以来，经ICTV第40和41届执委会讨论确认的215种新病毒分类建议，用E-mail提交ICTV全体委员表决通过，已列入ICTV正式病毒分类名录。此届执委会提议于2011年9月在日本札幌召开ICTV全体会议，将表决通过42届执委会建议编制的第九次病毒分类报告，此份报告将包含6000多个病毒，分为6个目、87个科、19个亚科、348个属、2285多个种。
在上述的病毒分类报告中，使人类致病的病毒有1200多种，若包括病毒血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株，总数接近1万多株。而人类能通过药物能干预的病毒性疾病，只有少数几种病毒：⑴.人免疫缺陷病毒（HIV），属逆转录病毒科，有HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ两种亚型，是导致人类获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的原凶，其危害性最大，死亡率最高，属难治性的病毒性疾病；⑵.乙肝病毒（HBV），属嗜肝病毒科，全世界有近3.5亿病毒携带者，中国有9300万，约占26.6%，感染后极易慢性化，是导致肝硬化、肝癌的主要病原体；⑶.丙肝病毒（HCV），属黄病毒科，全世界有1.7亿病毒携带者，中国的感染率为3～4%，约有5000万感染者，受病毒感染后，患者长期转氨酶升高，极易慢性化，也是导致肝硬化、肝癌的主要病原体，每年全世界有近100万患者死于HBV和HCV引起的肝硬化和肝癌；⑷.甲型和乙型流感病毒，属正粘病毒科，病毒表面抗原极易发生变异，经常引起区域或全球性的大流行；⑸.疱疹病毒科使人体致病的有8种病毒，是常见多发病，其中，E-B病毒是引起鼻咽癌的主要病原体，巨细胞病毒（CMV）对免疫缺陷病人或免疫功能低下的的患者是致命性的病原体；⑹.人乳头瘤状病毒（HPV），属乳头瘤病毒科，是引起人体生殖器和肛周疣的病原体，也是妇女乳腺癌和宫颈癌的致癌病毒。
抗病毒药物不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。在病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度，将发生疾病。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统能抵御病毒的侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情，使之不出现临床症状；病毒感染引起的疾病应尽可能在发病早期治疗，才能取得较
好的疗效。至今，许多病毒性传染疾病如脊髓灰质炎、狂犬病、基孔肯雅热 (CHIKV)、白蛉热、肾综合症出血热、埃博拉出血热和细小RNA病毒科肠道病毒引发的手足口病等是流行范围广，病情危急，病死率很高，危害性极大的传染性疾病，目前还没有抗病毒治疗药物，必须事先用疫苗或抗病毒血清（抗体）预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。
2.近两年国内外首次批准上市的抗病毒新药
2.1 国外批准上市新药：自2009年1月至2011年5月底，国外首次批准上市的抗病毒新药有5个品种：流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦水合物（peramivir hydrate，Promise?，日本，2010.01.20）和拉尼米韦辛酸酯
（laninamivir octanoate hydrate，Ramvocid?，日本，2010.10.19），抗丙肝病毒NS3/NS4A蛋白酶抑制剂药波西普韦（boceprevir，Victrelis?，美国，
?
2011.05.13）和替拉普韦（telaprevir，Incivek，美国，2011.05.23），HIV非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林（rilpivirine， Edurant?，美国，
2011.05.20）；此外，还批准2个新制剂：奈韦拉平缓释片（ nevirapine ，Viramune ?XR 美国。2011.03.25）和抗疱疹病毒药阿昔洛韦复方制剂（acyclovir+hydrocortisone ，美国，2009-07-11）等。
2.2我国首次获得生产批准文号的品种；自2009年1月至2011年5月底，除抗流感病毒药扎那米韦及其吸入粉雾剂是引进品种外，其余都是仿制药物（不计外资企业）：有抗乙肝病毒药拉米夫定（2010-06-
12）恩替卡韦及其胶囊（2009-03-23）和分散片（2010-02-10）；抗疱疹病毒药泛昔洛韦分散片（2009-01-04）、更昔洛韦片剂（2010-03-15）和眼膏（2009-05-19）；抗HIV复方制剂齐多拉米双夫定片（2011-03- 04）
3.抗病毒研究现状
3.1国外批准上市新药：自1963年6月28日美国FDA首次批准碘苷治疗单纯疱疹病毒（HSV）角膜炎以来，至2011年5月底，全世界累计批准66个抗病毒药物；其中广谱抗病毒药1个；抗人免疫缺陷病毒(HIV)药26个及5个HIV核苷、核苷酸逆转录酶抑制剂的复方制剂；抗呼吸道病毒药7个；抗乙型肝炎病毒药5个，另有2个由抗HIV 逆转录抑制剂扩大适应症，用于治疗乙肝病毒感染；抗疱疹病毒药20个，其中，不包括中国自主研制的4个品种；抗人乳头瘤状病毒药3个；抗丙型肝炎病毒药2个，必需与广谱抗病毒药利巴韦林和5种重组基因干扰素联用进行治疗；其他类别2个。因毒性太大，疗效不佳已撤出市场有4个品种：抗疱疹病毒1个（索利夫定）、抗HIV药1个（扎西他滨），其它抗病毒药2个（广谱抗病毒药盐酸吗啉呱和预防天花的美替沙腙）；此外，有8个抗疱疹病毒药仅限于局部用药，已处于停产或年产不足5kg。
3.2美国药典收载的抗病毒药：2011年USP34/NF29及2011年第一补编共收载25个抗病毒药;其中，广谱抗病毒药 1个品种，为利巴韦林及其片剂和吸入溶液剂。抗疱疹病毒疱疹病毒药9个品种：为碘苷及其滴眼液和眼膏；阿昔洛韦及其胶囊、片剂、口服混悬液、软膏和注射用粉针剂；更昔洛韦及其注射用粉针剂和口服混悬液；阿糖腺苷及其眼膏；盐酸伐昔洛韦及其片剂；盐酸缬更昔洛韦及其片剂；曲氟尿苷和膦甲酸钠原料药。抗呼吸道病毒药3个品种:盐酸金刚烷胺及其胶囊和口服液；盐酸金刚乙胺及其片剂;磷酸奥司韦及其胶囊。抗HIV药12个品种及1个复方制剂：硫酸阿巴卡韦及其片剂和口服液；齐多夫
定及其胶囊、片剂、口服液和注射液；去羟肌苷及其口服液和分散片；司他夫定及其胶囊和口服液；扎西他宾及其片剂；奈韦拉平及其片剂和口服混悬液；甲磺酸沙喹那韦及其胶囊；依非韦伦及其片剂；拉米夫定、洛匹那韦、利托那韦和硫酸茚地那韦原料药；复方制剂拉米夫定/齐多夫定片剂等。
3.3我国获得抗病毒生产批准文号的品种，截至2010年5月底，已获得国家药监局（SFDA）生产批准文号的抗病毒药共有33个品种：其中，广谱抗病毒1个，制剂有滴鼻液、滴眼液、眼膏、分散片、含片、胶囊、颗粒、泡腾颗粒、喷雾剂、气雾剂、片剂、口服溶液、注射液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液和注射用利巴韦林冻干粉针剂等16种，51个规格。抗HIV有 9个：甲磺酸沙奎那韦及其胶囊；利托那韦及其口服溶液；硫酸茚地那韦及其胶囊和片剂；恩曲他滨及其胶囊和片剂；奈韦拉平及其片剂、分散片和胶囊；齐多夫定及其胶囊、片剂、口服液、注射液和注射用齐多夫定冻干粉针剂等5种制剂；去羟肌苷及其肠溶胶囊、分散片、咀嚼片、颗粒剂和散剂等5种制剂；司他夫定及其片剂、散剂和胶囊；拉米夫定及其片剂；齐多拉米双夫定复方片剂。抗疱疹病毒药有9个，为阿糖腺苷及其注射用阿糖腺苷；单磷酸阿糖腺苷及其注射用单磷酸阿糖腺苷；碘苷及其滴眼液和新霉素复方眼膏；阿昔洛韦及其滴眼液、分散片、缓释片、咀嚼片、胶囊、颗粒剂、凝胶剂、片剂、乳膏、软膏、眼膏、注射液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液和注射用阿昔洛韦冻干粉针剂等15种制剂；泛昔洛韦及其分散片、胶囊、缓释胶囊、颗粒剂和片剂等5种制剂；更昔洛韦及更昔洛韦纳盐2种原料药，制剂有滴眼液、眼膏、眼用凝胶、分散片、胶囊、注射液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、注射用更昔洛韦冻干粉针剂及注射用更昔洛韦钠、更昔洛韦钠氯化钠注射液和更昔洛韦钠注射液等13种制剂；喷昔洛韦及其乳膏和注射用喷昔洛韦冻干粉针剂；盐酸伐昔洛韦及其片剂、分散片、缓释片、胶囊和颗粒剂等5种制剂；膦甲酸钠及其乳膏、注射液、钠氯化钠注射液、葡萄糖注射液和注射用膦甲酸钠冻干粉针剂等5种制剂。抗乙肝病毒4个品种，为阿德福韦酯及其片剂和胶囊；恩替卡韦及其片剂；拉米夫定及其片剂。此外，替比夫定片剂为外资企业在中国获得的生产批准文号。抗流感病毒药有5个品种，为盐酸金刚烷胺及其片剂、颗粒、胶囊、糖浆剂、复方氨基比林片剂和复方氨基比林糖浆剂；盐酸金刚乙胺及其片剂、颗粒、胶囊和糖浆剂；盐酸阿比朵（多）尔及其片剂、分散片、胶囊和颗粒剂；磷酸奥司他韦及其颗粒和胶囊；扎那米韦及其吸入粉雾剂。抗人乳头瘤状病毒药有2个品种，为咪喹莫特及其乳膏；鬼臼毒素及其软膏和酊剂。其它抗病毒药有3个品种，其中，酞丁安是化工产品增光素研制成软膏、乳膏和搽剂，用于治疗疱疹病毒感染，滴眼液治疗沙眼；聚肌胞注射液国外至今未上市，我国用于治疗乙型肝炎及呼吸道病毒感染等。盐酸吗啉胍国外早在20世纪70年代已淘汰，我国作为广谱抗病毒药用于治疗疱疹病毒和呼吸道病毒感染，已连续十几年产量曾超过千吨，有滴眼液、片剂和注射液等3种制剂。我国创制的阿糖胞苷滴眼液和环胞苷滴眼液用于治疗疱疹病毒感染的角膜炎，已被撤销生产批准文号。
3.4中国2010年版药典收载的抗病毒药只有8个品种，为广谱抗病毒药利巴韦林及其滴鼻液、滴眼液、含片、胶囊、颗粒、口服溶液、注射液、氯化钠注射液、片剂、葡萄糖注射液和注射用冻干粉针剂；抗疱疹病毒药阿昔洛韦及其滴眼液、胶囊、咀嚼片、颗粒、片剂和乳膏；碘苷及其滴眼液；泛昔洛韦及其胶囊和片剂；更昔洛韦及其氯化钠注射液；盐酸伐昔洛韦及其胶囊和片剂；