发布时间 : 星期日 文章无菌药品GMP检查指南更新完毕开始阅读
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? 应确认有明确的书面程序，要求对开门干预的操作过程进行记录。所有的干预操作均应在批生产记录中记录，并包括之后的消毒记录等。
? RABS系统的清洁操作应当进行记录。
? 确认所有直接接触产品的部件，均应在每批产品生产前已进行灭菌。 ? 观察物品转移至RABS内的过程。验证传输系统能够防护无菌表面不被再次污染。
? RABS内与产品不直接接触的表面在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。整个消毒程序的有效性也应按照计划进行验证，并定期评估。
⑨吹灌封技术（BFS）
吹灌封技术（BFS）是一条集容器成型、灌装以及封口在连续的工序中自动完成的灌装过程。吹灌封技术（BFS）是通过减少操作人员的干预操作从而降低产品污染的风险。研究表明被污染的产品数量和微生物污染水平与设备周围的空气洁净度有直接联系。直接接触药品的包装材料的内表面在容器成型过程之前一直暴露于环境中，在灌装和密封步骤产品也暴露于环境中。因此，用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级层流保护装臵，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，吹灌封设备至少应当安装在C级洁净区环境中。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
吹灌封技术（BFS）生产线及无菌过滤器一般使用在线灭菌。 吹灌封技术（BFS）的检查要点包括: ?
在无菌产品及材料暴露工序操作时（容器成型和灌装过程），确认设
备的高效过滤器处于正常运行状态并系A级洁净区。
?
检查与吹灌封技术相关的公共系统（冷却水、加热系统等）已进行了
定期监控和预防性维护。
?
检查用于生产线灭菌的在线灭菌系统。确认灭菌周期经过验证且冷凝
水正确排放。该生产线在生产和灭菌过程中也应加以维护。
? ? 况。
⑩反应釜、离心机、干燥机、混合机
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确认进入BFS系统所在区域的人员经过适当的更衣并受过相关培训。 如有可能，观察设备的启动过程，以及可能导致污染风险的其他情
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这类设备一般用于无菌原料药的生产。设备和所有的料液输送管道在使用前必须经过灭菌处理，通常使用在线灭菌或化学灭菌。应检查在线灭菌系统的验证、循环控制和常规监控。设备和所有输送管道应密闭且整个生产过程中保持无菌。检查企业如何在生产过程中确保设备的完整性。若一台设备在生产过程中被打开（如添加晶种），应确保敞口操作的环境处于A级层流保护产品不受污染。
11直接接触药品的包装材料和容器具的处理设备 ○
a.胶塞清洗机
检查过程中应考虑设备确认、胶塞清洗验证和支持数据、设备的预防性维护（包括维护要求和频率）、胶塞清洗用水水质、胶塞清洗过程监测情况，以及干燥过程所用气体的适用性等。
b.去热原设备
耐高温物品的去热原设备包括干热灭菌柜和/或去热原的隧道烘箱。不耐高温的物品，如胶塞的去热原操作可通过注射用水反复清洗来完成。
12公用系统相关的设备 ○
a.水系统
应检查注射用水的生产流程图、制备系统、分配系统及预防性维护计划。分配系统包括储罐、管路、阀门、呼吸器等。与水系统相关的监控系统也应进行评估。可同时参考本指南中物料系统的水系统部分。
b.空调系统：检查维护与保养；评估监测结果。 c.工艺用气的相关设备
药品生产过程中与药品接触或与关键设备接触的气体称为工艺用气。用于无菌操作或消毒后操作的气体必须经过除菌过滤器过滤，以确保无菌。应检查评估除菌过滤器（通常为疏水性的）的完整性测试。工艺用气的制备设备也应进行评估，如预防性维护的时间表、监控（如温度、压力和相对湿度），并取样检测。可同时参考本指南中物料系统的工艺用气部分。
(三) 物料系统
无菌药品生产中，每个物料（原辅料、注射用水、直接接触药品的包装材料）的质量属性均与最终产品的关键质量属性相关。应检查企业生产用物料接
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收、待验、取样、检验、放行、储存、发放和使用的程序，确认其适用性。取样的要求参见《药品生产质量管理规范（2010年修订）》取样附录。物料系统检查应重点关注无菌和/或无热原的外购物料。
无菌产品物料管理系统特别关注的方面包括： 1、水系统
在许多无菌产品中注射用水是组成成分。注射用水也被用于设备和胶塞的除热原（或内毒素）和清洁操作。
(1)观察和了解制水系统与分配系统的要素。
(2)评估水系统竣工图，检查泄漏、管道坡度（通过轴测图和坡度角度的检查）、死角、分配系统中非卫生配件等。
(3)评估如何建立微生物警戒限度和纠偏限度。 (4)评估取样点、程序、频次和所作的检测。
(5)检查关键设备预防性维护和校准程序，包括计划和设备更新程序。 (6)检查原始数据，确认上述工作已按照程序完成。 (7)检查和观察水系统常规监测（在线TOC和电导率）。 (8)检查化学、微生物和细菌内毒素测试的趋势数据。 (9)检查对处于警戒和纠偏限度或以上结果的调查。 2、纯蒸汽
纯蒸汽主要用于湿热灭菌和其他工艺，如设备和管道的灭菌，直接与设备或物品表面接触，或者接触到可能影响产品质量的其他物品。纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求，同时还要监测不凝气体、过热值、干燥值等项目。
3、工艺用气
工艺用气和相关设备的控制可以结合设施和设备系统开展检查。应特别注意工艺用气终端过滤步骤的控制和过滤器完整性测试，包括用于保护产品的惰性气体。
4、物料
应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。
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(1)免洗胶塞
使用免洗胶塞的制剂生产商，应对胶塞供应商进行严格审计，并在内控质量标准中增加内毒素和可见异物检查项目。
(2)物料的微生物和细菌内毒素检测
评估企业物料管理系统，确定是否建立进行微生物或细菌内毒素测试的标准及标准的合理性。审查检测数据以确认物料是否符合标准。如果不符合标准，确认是否实施调查确定原因并执行纠正措施。
(3)直接接触药品的包装材料的标准确认
直接接触药品的包装材料其物理化学属性对最终产品的无菌性和稳定性至关重要。有些直接接触药品的包装材料看似相似（颜色和尺寸），但系不同的材料制成或者进行了不同的表面处理，如胶塞硅化和I型玻璃硫化铵处理。因此。应检查企业相关的评价程序，以保证直接接触药品的包装材料始终符合相应的标准。
直接接触药品的包装材料配套完整性对无菌产品至关重要，所以还应检查企业是否通过检测核实直接接触药品的包装材料的材质和规格尺寸正确性。
(4)直接接触药品的包装材料完整性
容器-密封件的密封不严会导致产品污染。因此，直接接触药品的包装材料的完整性是保证产品在运输、储存和使用时保持无菌的关键。评价所有无菌产品直接接触药品的包装材料完整性的测试和研究，应至少包括：
①检查所有来货的容器-密封件组件是否符合标准，包括规格尺寸。 ②确认相应的研究工作充分模拟灭菌工艺条件，包括处理和储存中的最差条件。
③确认验证测试时采用了恰当的样品。比如，对于最终灭菌产品，选择的测试样品应经过了规定的最多灭菌次数。
④测试的灵敏度有详细说明。
⑤应通过验证证明容器-密封件完整性，并作为稳定性考察计划一部分（可以无菌测试代替），且应覆盖产品的有效期。
(5) 物料传递
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