发布时间 : 星期二 文章白藜芦醇对肿瘤中微小RNA的调节作用 - 图文更新完毕开始阅读
?５８７??综述?白藜芦醇对肿瘤中微小ＲＮＡ的调节作用季佳文周怀君【摘要】白藜芦醇作为一种多酚类植物抗毒素，具有抗肿瘤、抗炎和促进代谢等保护性作用。在结肠癌、乳腺癌等不同肿瘤中，白藜芦醇可能是通过上调抑癌微小ＲＮＡ及下调致癌微小ＲＮＡ表达，并且影响其相关通路的靶基因而起到抗肿瘤的作用。这为进一步明确白藜芦醇的抗肿瘤作用机制以及将白藜芦醇应用至临床提供了新的理论依据。【关键词】微ＲＮＡｓ；肿瘤；白藜芦醇ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｒｏｌｅｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｉｎｍｉｃｒｏＲＮＡｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｅｒｉｔｃａｎｃｅｌｓＪ／腼一ｗｅｎ．ＺＨＯＵｏｆＨｕａｉ－ｊｕｎ．Ｄｅｐａｒｔ—ａｎｄｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＤｒｕｍＴｏｗｅｒＨｏｓｐｉｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮａｎｊｉｎｇｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００８，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＯＵａＨｕａｉ－ｊｕｎ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｈｊ２００７＠１２６．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｓｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓｉｎｋｉｎｄｏｆｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｉｃｐｈｙｔｏａｌｅｘｉｎ，ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｅｘｅｒｔｓｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｓｉｎａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ，ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ’Ｓａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｍａｙｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡｓａｎｄｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｏｎｃｏｇｅｎｉｃｍｉｃｒｏＲＮＡｓ，ａｎｄａｆｆｅｃｔｉｔｓｒｅｌａｔｉｖｅｐａｔｈｗａｙｓａｎｄａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔＣａｎｃｅｒｓｓｕｃｈｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｓａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓ．Ｔｈｉｓｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ白藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ，Ｒｅｓ）是一类广泛存在于虎杖、桑葚、葡萄、蓝莓、花生等药用及食用植物的多酚类化合物，在葡萄皮中含量尤为丰富¨ｊ，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、延缓心血管改变及延缓衰老的作用拉圳。然而迄今白藜芦醇抗肿瘤的作用机制仍然不完全明确。有研究∞ｏ指出，白藜芦醇可能通过调节微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）的表达水平而起到抗节促炎ｍｉＲＮＡ和抗炎ｍｉＲＮＡ的表达而起到抗炎以及抗肿瘤的作用。Ｔｉｌｉ等将白藜芦醇作用于脂多糖（ＬＰＳ）刺激的ＴＨＰ一１单核细胞及外周血中单核细胞发现，白藜芦醇下调了炎症反应标志ｍｉＲ－１５５的表达，同时上调了ｍｉＲ－６６３的表达。既往研究表明，ｍｉＲ－６６３的靶基因ＫＳＲＰ能够编码一种ＲＮＡ结合蛋白，这种蛋白与ＬＰＳ共同诱导ｍｉＲ一１５５从其前体转录因子（ＢＩＣ）成熟＂Ｊ，而且ｍｉＲ－６６３的靶因子ＪｕｎＢ能激活ＢＩＣＪ。由此Ｔｉｌｉ等提出假设并且进一步证实白藜芦醇是通过上调ｍｉＲ－６６３而下调了ｍｉＲ一１５５的表达。ｍｉＲ．１５５在先天性及适应性免疫应答中均起Ｌ８肿瘤作用。ｍｉＲＮＡ是一类由内源性基因编码的长度约为２２个核苷酸的非编码单链ＲＮＡ，通过与靶ｍＲＮＡ的３’非翻译区（３’ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎ，３７ＵＴＲ）特异性结合，引起靶ｍＲＮＡ降解或者翻译抑制，从而参与调节细胞增殖、分化、凋亡等生命活动。现就白藜芦醇对不同肿瘤中ｍｉＲＮＡ的调节作用作一综述。１急性单核白血病Ｔｌ口－１细胞流行病学研究发现，２５％的肿瘤可能和慢性炎症相关ＭＪ。Ｔｉｌｉ等∞ｏ于２０１０年最早提出假设，白藜芦重要作用，其高表达也能促进白血病、乳腺癌、肺癌和胃癌的形成和发展∽ｊ，可见ｍｉＲ一１５５是一个促炎及致癌ｍｉＲＮＡ。ｍｉＲ－６６３靶向作用于激动蛋白１（ＡＰ．１）家族的转录因子ＪｕｎＢ和ＪｕｎＤ，从而降低了内源性ＡＰ．１的活性，而ＡＰ一１在肿瘤的发生和转移中起到重要的作用。因此，白藜芦醇可能是通过上调抗炎ｍｉＲ－６６３表达、抑制ＡＰ一１活性并且下调促炎及致癌醇不仅通过调节一些基因的转录水平，也可能通过调ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４２２Ｘ．２０１３．０８．００９ｍｉＲ一１５５表达从而发挥抗炎抗肿瘤作用。作者单位：２１０００８南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院妇产科通信作者：周怀君，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚ１１０ｕｈｊ２００７＠１２６．ｃｏｒｎ２结肠癌随后Ｔｉｌｉ等¨圳在结肠癌ＳＷ４８０细胞株中研究发万方数据垦匪壁疸堂盘查！！！！生！旦筮塑鲞筮！翅』！坐Ｑ！！！！：生耻塾！！！！：！！！：箜：盟！：！现，白藜芦醇不仅下调了包括致癌ｍｉＲＮＡ（如ｍｉＲ．１７、ｍｉＲ－２１、ｍｉＲ－２５、ｍｉＲ－９２ａ－２）在内的２６种ｍｉＲＮＡ表达水平，还上调了其他２２种ｍｉＲＮＡ（包括ｍｉＲ．１、ｍｉＲ一１４６ｂ－５ｐ、ｍｉＲ－２０６、ｍｉＲ－６６３）的表达。数据库分析显示其中显著上调的ｍｉＲＮＡ可能通过靶向作用于一些肿瘤抑制因子如程序性细胞死亡因子４（ｐｒｏ．ｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４，ＰＤＣＤ４）、人第１０号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎ—ｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇｕｅｄｅｌｅｔｅｄｆｒｏｍｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１０，ＰＴＥＮ）以及转化生长因子Ｂ（ＴＧＦｌ３）信号通路中的效应因子参与肿瘤的调控。研究发现白藜芦醇不仅可以上调ＰＤＣＤ４、ＰＴＥＮ以及ＴＧＦｌ３信号通路中Ｅ钙黏蛋白（Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ）、人信号转导分子７（ＳＭＡＤ７）、ＴＧＦｌ３受体１（ＴＧＦｌ３ＲＩ）、ＴＧＦｌ３受体２（ＴＧＦｌ３Ｒ２）蛋白的表达，而且可以降低ｍｉＲ－６６３的靶因子ＴＧＦｌ３１信号通路中ＳＭＡＤ的活性。而ＴＧＦｌ３１能通过抑制细胞生长活性，促进肿瘤血管生成和上皮问质转型、提高肿瘤细胞侵袭转移能力来调节肿瘤的发生发展…４３Ｉ。因此，白藜芦醇在结肠癌ＳＷ４８０细胞株中可能通过上调一些靶向作用于肿瘤抑制因子的抑癌ｍｉＲＮＡ表达水平，下调致癌ｍｉＲＮＡ表达水平，并且调节ＴＧＦｌ３信号通路中的效应因子共同起到抗肿瘤的作用。以上研究∞’１０ｏ表明，白藜芦醇的保护性作用可能部分归功于它能够调节细胞中ｍｉＲＮＡ的表达水平，而调节关键ｍｉＲＮＡ的表达水平，如ｍｉＲ－６６３，可能使白藜芦醇抗肿瘤作用达到最优化。继Ｔｉｌｉ后，更多的学者开始研究白藜芦醇对肿瘤中ｍｉＲＮＡ的影响。Ｂａｅ等¨４ｏ将两种浓度白藜芦醇分别作用于肺癌Ａ５４９细胞株后筛查ｍｉＲＮＡ芯片发现，多种ｍｉＲＮＡ表达改变并呈剂量依赖关系。通过靶基因数据库分析，这些表达改变的ｍｉＲＮＡ靶基因参与细胞凋亡、调控细胞周期、细胞增殖及分化等多种生命活动。此项研究为明确白藜芦醇对ｍｉＲＮＡ的调节作用及进一步阐述其抗肺癌的作用机制奠定了理论基础。苯并芘是一种生活环境中常见的致癌物，与肺癌的发生相关。苯并芘的体内代谢产物反式二氢二醇环氧苯并芘（ａｎｔｉ．ＢＰＤＥ）作用于人支气管上皮１６ＨＢＥ细胞会诱导产生一种恶性的１６ＨＢＥ－Ｔ细胞。Ｈａｎ等［Ｉ纠发现白藜芦醇显著上调１６ＨＢＥ．Ｔ细胞中１０５种ｍｉＲＮＡ（包括ｍｉＲ－６２２）的表达，而且ｍｉＲ－６２２靶向作用于Ｋ．Ｒａｓ３’ＵＴＲ而降低１６ＨＢＥ．Ｔ细胞的活性，阻滞细胞在Ｇ。期。白藜芦醇不仅影响了ｍｉＲ－６２２与Ｋ．Ｒａｓ３７ＵＴＲ的结合，而且在翻译水平影响Ｋ．Ｒａｓ万方数据蛋白的表达。Ｋ．Ｒａｓ可以促进细胞转化、肿瘤发生和维持恶性表型¨６。，因此白藜芦醇可能是通过ｍｉＲ－６２２．Ｋ．Ｒａｓ通路防治苯并芘诱发的肺癌。随后，Ｙｕ等Ⅲｏ发现了另一条白藜芦醇抗肺癌的可能通路，即Ｒｅｓ—ｍｉＲ一５２０ｈ一蛋白磷酸酯酶２ＡＣ（ＰＰ２ＡＣ）一蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）一转录核因子－ＫＢ（ＮＦ．ＫＢ）一人叉头框．ｃ２（ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘＣ２，ＦＯＸＣ２）通路。将白藜芦醇作用于不同的肺癌细胞株发现，白藜芦醇通过下调ｍｉＲ－５２０ｈ表达，上调了ＰＰ２ＡＣ表达，导致Ａｋｔ抑制，使ＮＦ—ＫＢ与ＦＯＸＣ２启动子结合能力减弱并下调ＦＯＸＣ２表达，诱导肺癌细胞间质上皮转型，从而呈剂量依赖性抑制肺癌ＣＬｌ－５和Ａ５４９细胞侵袭和转移能力。４肝癌白藜芦醇能显著抑制肝癌ＨｅｐＧ２细胞的增殖活性并下调ｍｉＲ一１５１的表达，并在一定范围内呈现浓度和时间依赖性。过表达ｍｉＲ一１５１使ＨｅｐＧ２细胞Ｇ。和（或）Ｇ。期缩短，细胞周期进程加快，并能抑制细胞凋亡¨８。。可见白藜芦醇可能通过下调ｍｉＲ一１５１表达，抑制肝癌ＨｅｐＧ２细胞增殖并诱导其凋亡而起到抗肝癌的作用。５前列腺癌白藜芦醇作用于前列腺癌ＬＮＣａＰ细胞能显著上调２８种抑癌ｍｉＲＮＡ的表达，并下调２３种致癌ｍｉＲＮＡ的表达（包括ｍｉＲ一１７－９２簇及ｍｉＲ－９３—１０６ａ、ｂ等）‘１９］。通过靶基因库检测发现这些ｍｉＲＮＡ可能靶向肿瘤抑制因子ＰＴＥＮ，且研究证实白藜芦醇能够上调前列腺癌Ｄｕｌ４５细胞中ＰＴＥＮ蛋白的表达。然而白藜芦醇是否通过调节这些ｍｉＲＮＡ而靶向作用于ＰＴＥＮ起到抗前列腺癌的作用，有待进一步研究。Ｓｈｅｔｈ等Ⅲ１将白藜芦醇作用于雄激素受体阴性的ＰＣ．３Ｍ—ＭＭ２前列腺癌细胞，结果发现，白藜芦醇下调了一系列前列腺癌相关的ｍｉＲＮＡ（包括ｍｉＲ－２１），同时上调了ｍｉＲ－２１的靶因子抑癌基因ＰＤＣＤ４和ｍａｓｐｉｎ的表达，并且抑制了细胞的活性、迁移和侵袭能力。白藜芦醇能降低磷酸化的Ａｋｔ（ｐＡｋｔ）表达，而Ａｋｔ直接调控ｍｉＲ一２１的表达旧¨。可见白藜芦醇可能通过抑制Ａｋｔ的磷酸化而下调ｍｉＲ－２１表达，同时增加肿瘤抑制因子ＰＤＣＤ４表达从而抑制了前列腺癌细胞ＰＣ一３Ｍ．ＭＭ２的生长和转移。６乳腺癌临床前实验‘２２ｏ表明，白藜芦醇具有作为抗乳腺癌药物的潜力。Ａｒｇｏｎａｕｔｅ２（Ａ９０２）作为核酸内切酶，与Ｄｉｃｅｒ酶、ＴＡＲＲＮＡ结合蛋白（ＴＲＢＰ）等共同构成沉默复合物（ＲＩＳＣ）参与ｍｉＲＮＡ过客链的降解。３肺癌垦匠艘擅堂苤壶！Ｑ！！生！旦箜箜鲞筮！翅』！坐Ｑ！型，垒！诬堕２１１１：！！！：！Ｑ：堕！：！?５８９?Ｈａｇｉｗａｒａ等怛引发现白藜芦醇不仅在转录水平增加了乳腺癌细胞Ａ９０２ｍＲＮＡ的表达，增强了Ａ９０２调节小干扰ＲＮＡ活性的能力；另一方面也通过上调一系列抑癌ｍｉＲＮＡ（包括ｍｉＲ一１６、ｍｉＲ－１４１、ｍｉＲ一１４３、ｍｉＲ－２００ｃ）的表达而降低乳腺癌干细胞样细胞的数量。Ｓａｃｈｄｅｖａ等Ⅲ１将白藜芦醇作用于乳腺癌ＭＣＦ－７细胞（在ＤＮＡ结合区携带野生型ｐ５３）以及ＭＤＡ．ＭＢ．２３１、ＢＴ．５４９细胞（二者在ＤＮＡ结合区携带突变型ｐ５３）均能上调ｍｉＲ．１４５的表达。而干扰ｐ５３表达后，ＭＤＡ—ＭＢ－２３１细胞中ｍｉＲ一１４５的表达仍上调，说明在突变型ｐ５３的环境中还有其他因素参与白藜芦醇上调ｍｉＲ一１４５的表达。进一步研究发现，ＣＣＡＡＴ增强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ一１３）拮抗ｐ５３与ｍｉＲ一１４５启动子ＤＮＡ结合区的结合，抑制了ｍｉＲ一１４５启动子活性并且负性调控ｍｉＲ一１４５表达。而白藜芦醇不仅能抑制Ｃ／ＥＢＰ．Ｂ与ｍｉＲ．１４５启动子的结合，而且能抑制ＭＤＡ．ＭＢ－２３１和ＢＴ－５４９细胞中ｐＡｋｔ和Ｃ／ＥＢＰ．Ｂ的磷酸化，抑制Ａｋｔ表达可以诱导ｍｉＲ一１４５产生旧５Ｉ。由此可见白藜芦醇抗乳腺癌的作用机制可能有以下两方面：①在野生型ｐ５３环境中，白藜芦醇抑制了Ｃ／ＥＢＰ．Ｂ拮抗ｐ５３与ｍｉＲ．１４５启动子结合的能力，从而诱导抑癌ｍｉＲ．１４５产生起到抗肿瘤作用；②在突变型ｐ５３环境中，白藜芦醇通过抑制ｐＡｋｔ和Ｃ／ＥＢＰ一１３的磷酸化上调抑癌ｍｉＲ．１４５表达起到抗肿瘤作用。７结语白藜芦醇对ｍｉＲＮＡ的作用并非普遍的，而具有特异性¨０。，在不同肿瘤中通过下调致癌ｍｉＲＮＡ及上调抑癌ｍｉＲＮＡ表达，并且影响其相关通路的靶基因而起到抗肿瘤的作用。然而白藜芦醇可以下调一些抑癌ｍｉＲＮＡ的表达，浓度和细胞种类也会影响白藜芦醇对ｍｉＲＮＡ的调节作用。因此，白藜芦醇在不同浓度、不同时间对不同细胞中抑癌及致癌ｍｉＲＮＡ的调节作用是否不同值得进一步探索研究。目前关于白藜芦醇的临床前实验［２纠及载药方法的研究已经日渐深入。姜志峰等心钊制备的白藜芦醇纳米球形微球最高载药量可达到１９．４％，具有缓释特性，能抑制胶质瘤Ｕ２５１细胞增殖。随着研究的不断开展，相信白藜芦醇抗肿瘤的作用机制将被更深入地阐述。参考文献［１］ＤａｓＤＫ，ＭｕｋｈｅｒｊｅｅＳ，ＲａｙＤ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｒｅｄｗｉｎｅ，ｈｅａｌｔｈｙｈｅａｒｔａｎｄｌｏｎｇｅｖｉｔｙ．ＨｅａｒｔＦａｉｌＲｅｖ，２０１０，１５（５）：４６７－４７７．［２］ＴｕｒａｎＢ，ＴｕｎｅａｙＥ，ＶａｓｓｏｒｔＧ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉａｃ万方数据ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｆｏｃｕｓｏｎｒｅｃｅｎｔｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｓｔｕｄｉｅｓ．ＪＢｉｏｅｎｅｒｇＢｉｏｍｅｍｂｒ，２０１２，４４（２）：２８１－２９６．［３］ＦｒｏｍｂａｎｍＭ，ＬｅＣｌａｎｃｈｅＳ，Ｂｏｎｎｅｆｏｎｔ—ＲｏｕｓｓｅｌｏｔＤ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｏｘｉ－ｄａｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｅｌａｎｄｏｔｈｅｒｓｔｉｌｂｅｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｙｅｓｏｎｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄ＋ＮＯｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｅｎｅｆｉｔｓｔｏｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１２，９４（２）：２６９．２７６．［４］ＣｓｉｓｚａｒＡ．Ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｇｅ—ｒｅｌａｔｅｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ，２０１１．１２１５：１１７－１２２．［５］ＴｉｌｉＥ，ＭｉｃｈａｉｌｌｅＪＪ，ＡｄａｉｒＢ，ｅｔａ１．ＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｄｅｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ－１５５ｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ－６６３，ａｍｉｃｒｏＲＮＡｔａｒｇｅｔｉｎｇＪｕｎＢａｎｄＪｕｎＤ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０，３１（９）：１５６１—１５６６．［６］ＭａｎｔｏｖａｎｉＡ，ＡｌｌａｖｅｎａＰ，ＳｉｃａＡ，ｅｔａ１．Ｃａｎｃｅｒ—ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａ—ｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５４（７２０３）：４３６－４４４．［７］ＲｕｇｇｉｅｒｅＴ，ＴｒａｂｕｃｃｈｉＭ，ＤｅＳａｎｔａＦ，ｅｔａ１．ＬＰＳｉｎｄｕｃｅｓＫＨ—ｔｙｐｅｓｐｌｉｃｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ??ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆＩＩｌｉｃｒｅＲＮＡ??１５５ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．ＦＡＳＥＢＪ，２００９，２３（９）：２８９８－２９０８．［８］ＹｉｎＱ，ＷａｎｇＸ，ＭｃＢｒｉｄｅＪ，ｅｔａ１．Ｂ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｓＢＩＣ／ｍｉＲ一１５５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈａｃｏｎｓｅｒｖｅｄＡＰ－ｌｅｌｅｍｅｎｔ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００８，２８３（５）：２６５４－２６６２．［９］ＴｉｌｉＥ，ＣｒｏｃｅＣＭ，ＭｉｃｈａｉｌｌｅＪＪ．ｍｉＲ一１５５：ｏｎｔｈｅｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｅａｎｅｅＴ．ＩｎｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００９，２８（５）：２６４－２８４．［１０］ＴｉｌｉＥ，ＭｉｃｈａｉｌｌｅＪＪ，ＡｉｄｅｒＨ，ｅｔａ１．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｌｅｖ—ｅｌｓｏｆｍｉｃｒｅＲＮＡｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｇｅｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇｔｕｍｏｒ—ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓａｎｄｅｆ－ｆｅｃｔｏｒｓｏｆＴＧＦＩＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎＳＷ４８０ｃｅｌｌｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ—ｃｏｌ，２０１０，８０（１２）：２０５７－２０６５．［１１］Ｍａｓｓａｇｕ６Ｊ．７ｒＧＦｂｅｔａｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，２００８，１３４（２）：２１５－２３０．［１２］ＰａｄｕａＤ，Ｍａｓｓａｇｕ６Ｊ．ＲｏｌｅｓｏｆＴＧＦｂｅｔａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ＣｅｌｌＲｅｓ，２００９，１９（１）：８９—１０２．［１３］ＴｉａｎＭ，ＳｃｈｉｅｍａｎｎＷＰ．ＴｈｅＴＧＦ—ｂｅｔａｐａｒａｄｏｘｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ：ａｎｕｐｄａｔｅ．ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ，２００９，５（２）：２５９－２７１．［１４］ＢａｅＳ，ＬｅｅＥＭ，ＣｈａＨＪ，ｅｔａ１．ＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｌｔｅｒｓｍｉｃｒｏＲＮＡｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓｉｎＡ５４９ｈｕｍａｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．ＭｏｌＣｅｉｌｓ，２０１１，３２（３）：２４３－２４９．［１５］ＨａｎＺ，ＹａｎｇＱ，ＬｉｕＢ，ｅｔａ１．ＭｉｃｍＲＮＡ－６２２ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＫ—Ｒａｓａｎｄｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅａｎｔｉｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｅ雎ｃｔｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒ０１．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１２，３３（１）：１３１—１３９．［１６］ＫｉｍＭＪ，ＷｏｏＳＪ，ＹｏｏｎＣＨ，ｅｔａ１．ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｏｎｃｏｇｅｎｉｃＫ—Ｒａｓ—ｉｎｄｕｃｅｄｍａｌｉｇｎａｎｔｃｅｌｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１１，２８６（１５）：１２９２４－１２９３２．［１７］ＹｕＹＨ，ＣｈｅｎＨＡ，ＣｈｅｎＰＳ，ｅｔａ１．ＭｉＲ－５２０ｈ—ｍｅｄｉａｔｅｄＦＯＸＣ２ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｒｅｓ‘ｖｅｒａｔｒ０１．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（４）：４３１４４３．［１８］徐凌，王锋，徐选福，等．白藜芦醇通过下调ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５表达抑制肝癌细胞株ＨｅｐＧ２细胞活性的研究．上海交通大学学报（医学版），２０１０．３０（７）：７７４－７７８．［１９］ＤｈａｒＳ，ＨｉｃｋｓＣ，ＬｅｖｅｎｓｏｎＡＳ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｒｏｌｅｆｏｒＩＩｌｉｃｍＲＮＡｓ．ＭｏｌＮｕｔｒＦｏｏｄＲｅｓ，２０１ｌ，５５（８）：１２１９一１２２９．［２０］ＳｈｅｔｈＳ，ＪａｊｏｏＳ，ＫａｎｒＴ，ｅｔａ１．ＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｒｅｄｕｃｅｓｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＡｋｔ／ＭｉｃｒｅＲＮＡ－２１ｐａｔｈｗａｙ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（１２）：ｅ５１６５５．［２１］ＳａｙｅｄＤ，ＨｅＭ，ＨｏｎｇＣ，ｅｔａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１ｉｓａｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ国匿胜疽堂盘查！Ｑ！！生！旦筮箜鲞筮！翅』！堕Ｑ！！！！，垒！鲤鲢垫！！：堕箜：盟！：！ｅｆｆｅｅｔｏｒｏｆＡＫＴｔｈａｔｍｅｄｉａｔｅｓｉｔｓａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦａｓＲｅｓ，２０１２．４０（１４）：６６８３拍９２．［２５］ＳａｃｈｄｅｖａＭ，Ｚｈｕｌｉｇａｎｄ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１０，２８５（２６）：２０２８１－２０２９０．ｃａｎｃｅｒＳ，ＷｕＦ，ｅｔａ１．ｐ５３ｒｅｐｒｅｓｓｅｓｃ?Ｍｙｃｔｈｒｏｕｇｈ［２２］ＬｅｖｉＦ，Ｐａｓｃｈｅｃ，ＬｕｅｅｈｉｎｉＦ，ｅｔａ１．ＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｂｒｅａｓｔｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｍｉＲ一１４５．ＰｒｏｅＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳｒｉｓｋ．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒＰｒｅｙ，２００５，１４（２）：１３９—１４２．Ｋ，ＫｏｓａｋａＮ，ＹｏｓｈｉｏｋａＹ，ｅｔａ１．Ｓｆｉｌｂｅｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｐｒｏ－ａｃｔｉｖｉｔｙ．ＳｃｉＡ，２００９，１０６（９）：３２０７－３２１２．［２６］姜志峰，冯素银，李晓林，等．白藜芦醇载药纳米微球的制备、表征及体外对胶质瘤Ｕ２５１细胞的抑制作用．南京医科大学学报（自然科学版），２０１０，３０（９）：１２４０－１２４４．［２３］Ｈ晒ｗａｒａｍｏｔｅＡ９０２一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｕｍｏｕｒ?ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｍｉｃｍＲＮＡＲｅｐ，２０１２，２：３１４．［２４］ＳａｃｈｄｅｖａＭ，ＬｉｕＱ，ＣａｏＪ，ｅｔａ１．ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲ一１４５ｂｙＣ／ＥＢＰ?ＢｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＡｋｔｐａｔｈｗａｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅＨｓ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ（收稿日期：２０１３－０４－２５修回日期：２０１３－０６－２４）?综述?细胞因子疗法在肿瘤治疗中的应用李川李燕【摘要】白鹰细胞因子在肿瘤的发生发展中起着重要作用，部分细胞因子的抗肿瘤机制研究较明确。目前应用于肿瘤临床治疗的细胞因子主要有干扰素（ＩＦＮ）、白细胞介素（ＩＬ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）。由于细胞因子疗法作用缺乏靶向性，不良反应多导致部分患者难以耐受，细胞因子疗法临床进展受限。提高疗效稳定性、减少不良反应仍是发展肿瘤细胞因子疗法的重中之重。【关键词】干扰素类；白细胞介素类；肿瘤坏死因子；细胞因子疗法Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｈｅｒａｐｙｉｎｔ删ｌｎｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｋａｉｘｉａｎ４０５４００，ＣｈｉｎａＬ／Ｃｈｕａｎ‘，ＬＩＹａｎ，ＢＡＩＹｉｎｇ．’ＯｎｃｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＫａｉｘｉａｎＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅａｕｔｈｏｒ：ＢＡＩＭ，ｌｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｉｎｇｂａｉ９９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｐｌａｙａｎｉｓｍｓｏｆｓｏｍｅｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｒｅａｒｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒｍｅｃｈ．ｃｌｅａｒｌｙｔｅｓｔｉｆｉｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｍａｉｎｃｙｔｏｋｉｎｅｓｕｓｅｄｉｎｔｕｍｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｔｈｅｒｅａｒｅｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓａｎｄｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｓ．Ｆｏｒｔｈｅｌａｃｋｔｏｏｍａｎｙｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｆｏｒｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｔｏｃｏｎｔｉｎｕｅ．Ｓｏｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｒａｎｇｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｕｍｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｌｉｍｉｔｅｄ．Ｔｈｅｍｏｓｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｅａｓｕｒｅｓｔｏｄｅｖｅｌｏｐｅｙｔｏｋｉｎｅｓｔｈｅｒａｐｙａｒｅｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｒｅｄｕｃｉｎｇｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ；Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ；Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｓ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｈｅｒａｐｙ细胞因子是一类由活化的免疫细胞或间质细胞合成、分泌的小分子多肽类活性分子。某些细胞因子直接或间接作用于肿瘤的发生发展，并起着重要的调节作用。其中一部分外源性细胞因子已应用于肿瘤的临床治疗。临床应用较多的抗肿瘤细胞因子主要有干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）、白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）等，主要用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、ＩＬ）、肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ１ｌＦＮＩＦＮ是最早发现的细胞因子，共分３种类型：Ｉ型ＩＦＮ—ｏｔ、Ｂ、８、（｜）、Ｋ，ＩＩ型ＩＦＮ．７和Ⅲ型ＩＦＮ一入。因其具有抗增殖和抗肿瘤作用，故被临床应用于治疗多种肿瘤，如恶性黑色素瘤、肝癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤等。临床有效治疗的剂量往往较大，而大剂量ＩＦＮ引起的不良反应严重降低了患者的耐受及其生活质量，甚至生存时间…。１．１ＩＦＮ—Ｏｔ放射损伤等的治疗。ＩＦＮ—ｏｔ有免疫调节、抗增殖、分化诱导、抗血管增生等多种作用。自１９９５年ＩＦＮ一以ｂ首先被美国食品ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４２２Ｘ．２０１３．０８．０１０作者单位：４０５４００重庆市开县人民医院肿瘤科（李川）；大连大学附属新华医院神经内科（李燕、白鹰）通信作者：白鹰，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｎｇｂａｉ９９＠ｙａｈｏｏ．ｅｏｍ和药物管理局（ＦＤＡ）批准作为黑色素瘤手术切除后辅助治疗药物以来，其疗效越来越受到肿瘤治疗领域的关注。在酪氨酸激酶抑制剂的使用之前，ＩＦＮ—ｄ是万方数据