发布时间 : 星期四 文章健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则更新完毕开始阅读
将由HED除以一个大于10的安全系数进行计算得到。需要增大安全系数的情况包括：
? 剂量反应曲线斜率很陡时：在最合适动物或多种动物中出现明显的毒性反应，并呈现出斜率陡的剂量反应曲线时，提示对人的风险较大。
? 严重毒性反应：严重的毒性反应或对器官系统（如:中枢神经系统）的损害,提示对人的风险增加。
? 不可监测的毒性反应：不可监测的毒性反应主要是指动物中发现的但用临床病理标志物难以监测的组织病理学变化。
? 无先兆症状的毒性反应：如果动物中出现的明显毒性反应没有明确的先兆症状，则在人体试验中可能难以知道何时达到毒性剂量。
? 生物利用度变异度大：在几种动物中生物利用度差异大或生物利用度较差，或者用于推导HED的动物生物利用度较差，提示可能低估了人体毒性反应。
? 不可逆的毒性反应：动物中不可逆的毒性反应提示对临床试验受试者有可能造成永久性损伤。
? 不明原因的死亡：导致不能用其他指标来预测死亡率。
? 产生效应的剂量或血浆药物浓度有很大的差异：如果在不同动物种属间或某种动物的不同个体间，产生毒性反应的剂量或暴露水平有很大的差异，那么预测人体中某个毒性剂量的能力会降低，则需要更大的安全系数。
? 非线性药代动力学：当血浆药物浓度的升高与剂量不相关时，预测人体中与剂量相关的毒性的能力会降低，可能需要更大的安全系数。
? 剂量－反应数据不足：毒理试验设计欠妥（例如剂量组不够、给药间
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隔宽等）或给药组内不同动物间反应有很大的差异，可能导致难以描绘剂量－反应曲线。
? 新的治疗靶点：以往未在临床上评价过的治疗靶点会增加确定人体安全起始剂量的难度。
? 现实动物模型的限制性：某些类别的治疗性生物制品可能有非常有限的种属间交叉反应，或有明显的免疫原性，或其作用机制在动物与人之间是不一致的，那么来自动物研究的安全性数据在应用范围和可解释性方面可能都非常有限。
2.降低安全系数
药物的毒理学实验的实施和设计均十分完善时，安全系数小于10是合适的。这一策略仅用于受试药物各项特征研究十分透彻，且按相同的途径、方案和疗程给药，具有当有相似的代谢特征和生物利用度，在所有试验种属（包括人）中有类似的毒性反应特征的情况下。另外，当药物引起的毒性易于监测、可逆、可以预测并显示出剂量－反应关系，且毒性反应的种类和程度在试验种属间一致时（程度上可以通过剂量和暴露量进行换算），也可以使用较小的安全系数。
（五）第5步：药理学活性剂量（PAD）的考虑因素
药理学活性剂量（PAD）的选择取决于许多因素，并且因药理作用类别和临床适应症的不同而有显著的差异。因此，PAD的选择超出了本指导原则的范围。然而，一旦确定下来MRSD，将MRSD与从适当的药效学模型中推导的PAD进行比较是有益的。如果PAD来自体内研究，可以根据体表面积转换系数估算出药理学HED。这一HED值应当与MRSD进行比较。如果药理学
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HED低于MRSD，按照实际情况或科学原因而降低临床起始剂量是恰当的。此外，某些类别的药物或生物制品（例如血管扩张剂、抗凝剂、单克隆抗体或生长因子）的毒性反应可能源于过度的药理学作用，此时PAD可能是一个比NOAEL更灵敏的提示潜在毒性的指标，因此可能需要降低MRSD。 五、以生物暴露量为基础估算MRSD
某一剂量下的暴露量是可以测定的，它的高低由动物种属特定的药代动力学参数和给药方案决定。如能获得人体的药代动力学参数，研究者可以将剂量和暴露量相关联。在早期动物试验中，通过不同的给药方案和所得的暴露量建立药物在动物中的药代动力学模型，获得关键的动物药代动力学参数，如清除率（CL）、分布容积（Vd）、生物利用度（F）等。当试验数据或研究程度还不足以建立药代动力学模型时，最简单的方式是在静脉给药途径下，测定某一剂量下的暴露量，根据药代动力学的基本原则(Dose=CL×AUC；T1/2=0.693Vd/CL)，计算出动物的清除率和分布容积。
有了动物的药代动力学参数，可以用不同的方式推算人体药代动力学参数。最简单是异速增长模型推算法(Allometric Scaling)，即以不同动物种属的体表面积、体重或其他生理常数[如脑重、最大生命值(Maximum Life-span Potential, MLP）]的对数值为横坐标，以其药代动力学参数的对数值为纵坐标，用线性回归法推算人体相应的药代动力学参数（CL、Vd）。为了保证估算人体药代动力学参数的准确性，最好从3种以上动物体内获得其药代动力学参数。
异速增长模型推算法一般适合于推算以肾小球滤过为主要代谢机制的药物的清除率。当药物的主要代谢机制是肝代谢时，可以用体外肝微粒体或
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离体肝细胞试验获得肝代谢速度，来推算人体清除率。当药代动力学机制相当复杂时，则需要运用更复杂的药代动力学手段来推算。目前最受关注的是基于不同动物生理药动学模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Model，PBPK)。
根据推算所得的人体药代动力学参数（CL、Vd、F）及从药理试验中所得的药物的生物活性暴露量, 采用药代动力学公式，推算药物的生物活性剂量。
以生物暴露量为基础的人体起始剂量的估算一般包括以下几个步骤： 1.根据临床前药理学模型(体内或体外模型)，在考虑了物种之间的靶点结合率差异和血清蛋白结合率差异后，获得能产生药效的关键暴露量(生物活性暴露量)。这个暴露量可以是Cmin、Cmax或AUC等参数。
2.在选定的合适动物种属中，获得在NOAEL下的暴露量(NOAEL暴露量)。
3.用NOAEL暴露量除以对应的生物活性暴露量，预测可能的安全阈值(Safety Margin)。在此过程中需考虑物种之间的靶点结合率差异和血清蛋白结合率差异。
4.根据毒理试验中所出现毒性的靶器官、严重程度、可监测性、可恢复性等和暴露量的关系，以及药效学试验中药效活性和暴露量的关系等，评估此前预测的安全阈值是否可被接受。
5.如果安全阈值可被接受，用一种或几种种属生理推算法 [有或无相关系数的异速增长模型推算法（Allometric Interspecies Scaling）、Detricks 等价时间曲线法（Dedricks Plots）、生理药动学模型法等]，估算药物在人体内的
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