发布时间 : 星期四 文章引起药物性肝损害的常见药物及相关机制更新完毕开始阅读
易感性因素
药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：
1． 遗传性因素 由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要。如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传。CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %～5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实 。
乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶(NAT2) 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型。在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高。
巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感。免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切。 2． 酶诱导及抑制因素
是指某些亲脂性药物或外源性物质（农药、毒物等） 可以使肝内药酶的合成明显增加， 从而对其他药物的代谢能力增加。到目前为止， 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质， 具有酶诱导作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等。药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌。酶抑制作用正好与前者相反，有时药物通过抑制药酶， 使另外一种药物的代谢延迟， 药物的作用加强或延长。鉴于以上作用， 一种药物或毒物在体内代谢时， 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响。这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因。 3． 获得性因素：这些因素包括：
(1) 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征。
(2) 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。
(3) 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性。例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎。
(4) 妊娠:亦可为影响因素。例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生。动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关。
(5) 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力。 (6) 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性。如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥
的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性。相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积。
(7) 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒 ,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致。某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性。
(8) 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一。在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性。在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素(LPS)使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关。而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤。
临床病理类型及其表现
药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎。据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因。
药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型: 1.
肝细胞损伤型(急性肝细胞性肝炎)最常见, 约占52.1%， 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝 衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷。多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上。引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快。
胆汁淤积型 急性胆汁淤积性肝炎约26.2%,, 可能被误解为胆道阻塞。这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎(氯丙嗪)或单独归因于转运系统的抑制(环抱菌素A),但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒，ALT中度增加 。常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等。起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;
混合型(混合性肝炎)约21.5%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起。兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点，ALT, 和ALP中等至显著增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死。
2.
3.
药物性肝损害的预防
临床工作中，可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生： 1. 2.
用药前，认真评价患者机体的基础情况，严格掌握适应症；
对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者，选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；
3. 4. 5.
具有肝毒性的药物应避免联用，对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；
制定合理给药方案：尽可能减少多药并用，避免剂量偏大，疗程过长；
注意观察患者体征、监测肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，尽快查明原因，更换治疗药物，使药物性肝损害降至最低。
临床药师应积极向患者宣传安全合理用药，并应消除患者一些错误观念。如中药同样可致不良反应，而且近年发生率呈不断上升趋势。临床药师应与医师和护师通力协作，积极开展药物不良反应监测工作，并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息，协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断，及早采取相应。