发布时间 : 星期六 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
年度 年 研究内容 变异、环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响； 3. 构建遗传因素、环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型； 预期目标 NAFLD和高脂血症的发生、发展提供依据； 3. 从临床样本中进一步系统的证明我们提出的?脂肪酸二次转运?学说是脂肪肝发生和发展的新机制； 4. 分析并制定合理的膳食营养和运4. 综合所有研究结果，建立适合动方式； 5. 在人群对初步建立的不同阶段中国人群的不同阶段NAFLD诊断的综合评分体系； NAFLD诊断的综合评分体系进行5. 通过对脂肪肝不同疾病阶段验证； 6. 在动物模型中，通过合理的膳食营养和运动方式干预防止NAFLD和高脂血症的发生、发展； 7. 论证小分子PRR调节物（如H11的动物和患者肝脏组织的高通量分析，发现与脂肪肝和高脂血症发生、发展和转归相关的新的基因，并初步阐明其功能； 肽、resveratrol、AS-1等）是否能6. 绘制在小分子干预物作用下，阻断或降低代谢性炎症和NAFLD及高脂血症的发生； 8. 参与脂肪肝和高脂血症发病新基因的发现； 9. 利用临床病人的肝活检样本，分析FAT/CD36，脂滴包被蛋白在肝脏细胞内的表达和定位情况，并与病人的临床表型做相关分析； 10. 全面总结数据，准备结题报告。
NAFLD/NASH模型动物的代谢性炎症相关基因表达谱的改变； 7. 阐明不同小分子干预物影响NAFLD/NASH的机制。
项目名称： 脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生
起止年限：依托部门：的机制
管又飞 北京大学 2012.1-2016.8 教育部
首席科学家：
一、关键科学问题及研究内容
根据我国高脂血症和NAFLD的特点，我们围绕高脂血症和NAFLD的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性的科学问题：
? NAFLD和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？ ? 我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD和高脂血症发生、发展的
关系？
? 代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中的作用？
? 肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和发展的关系？ ? 外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD发生、发展中的作
用？
? NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？
主要研究内容包括：
1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传
利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护
基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1?、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的影响,并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表观遗传修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制；3）婴幼儿期环境因素对NAFLD和高脂血症的远期影响：在年龄、性别等因素匹配的条件下，对婴幼儿的肥胖程度、喂养方式与饮食结构及其母亲怀孕和哺乳期饮食与运动状况进行回顾性调查和长期随访观察，收集被研究儿童、青少年的血液标本和肝脏超声检查结果，分析母亲和家庭因素以及婴幼儿时期饮食运动等环境因素与儿童、青少年高脂血症和NAFLD的发生及发展的关系，并探讨其易感基因和表观遗传改变；4）遗传、环境因素与NAFLD和高脂血症发病相互作用并建立数学模型：分析队列人群营养、运动状况的背景资料，尤其是脂（饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇）摄入，以及其构成比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，?3/?6脂肪酸的比例），不同数量与类型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；动态监测患者的血脂变化；调查职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素，结合上述遗传研究的资料，评价遗传变异与环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响；采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等模型，构建遗传因素及环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型。 2．营养、生活方式 (运动)与脂肪肝和高脂血症发生、发展的关系
本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以
及动物模型，重点研究：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD的关系，重点关注饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇含量，饱和/不饱和脂肪酸、单不饱和/多不饱和、?3/?6脂肪酸的比例，果糖的含量以及运动等；探寻影响NAFLD和高脂血症发生、发展的我国国民营养膳食特点；2）“极端”人群饮食营养结构与NAFLD的关系：对两种“极端”表现人群，即“吃水也胖”的人群，及高脂饮食但不发生脂肪肝和高脂血症的人群中，分析影响NAFLD和高脂血症