发布时间 : 星期六 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
年度 研究内容 胞）和激动剂刺激肝细胞基因谱和蛋白谱的改变； 11. 研究重组FAM3家族蛋白对脂肪肝和高脂血症发生的影响； 12. 在炎症和脂肪酸负荷等干预状态下，检测肝细胞脂肪酸转运、炎症应激、内质网应激、氧化应激、纤维化和细胞凋亡，指标； 13. 应用肝细胞系和原代肝细胞，分析不同脂肪酸和糖对肝细胞中脂代谢和胰岛素敏感性的影响。 预期目标 1. 以NAFLD、高脂血症相关性基因1. 阐明易感基因/易感位点及其SNP位点、甲基化区域、miRNA等为对象，在分子及细胞层面比较表观遗传修饰调控NAFLD、高脂血症的确切机制； 第 三 年 其与正常表型在结构、功能方面的2. 阐明不同膳食营养因素在差异； 2. 利用组学和高通量基因测序技术，NAFLD和高脂血症发生、发展及预防中的作用机制； 检测高脂血症和NAFLD人群相关3. 筛选出敏感准确的高脂血症基因SNPs位点及血液和肝脏组织中的microRNA表达谱的改变，为和NAFLD的遗传和表观遗传标志物； 高脂血症和NAFLD的防治提供遗4. 发现5-10个对高脂血症和传生物标志物； 3. 构建高脂饮食诱导的NAFLD动物NAFLD发病危险具有预警作用的位点； 模型，验证易感基因/易感位点及其5. 绘制在脂质诱发代谢性炎症表观遗传修饰对糖脂代谢相关病刺激下PRR模型动物肝组织年度 研究内容 理生理功能的影响； 4. 利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制； 5. 运用PRR转基因和基因敲除小鼠，验证PRR对脂质引起的代谢性炎症及NAFLD的调控，建立PRR调控代谢性炎症的信号网络结构； 6. 研究代谢性核受体缺陷或肝脏静默对NAFLD/NASH和高脂血症表型的作用； 7. 研究代谢性核受体肝脏/肝细胞敲除、拮抗剂处理对肝脏细胞基因和蛋白表达谱的影响； 8. 探讨肝脏特异Sirt1转基因小鼠和肝脏Sirt1腺病毒介导过表达小鼠全身和肝脏糖脂代谢改变及对代谢性核受体和其它转录因子功能的影响； 9. 应用FAT/CD36-/-小鼠模型诱导脂肪肝，研究不同干预状态下（高脂、炎症、生物节律紊乱）肝脏和脂肪组织中脂质向肝脏重新分布的相关指标； 10. 以不同脂肪酸和糖处理肝细胞和模式动物探讨其在脂质代谢紊乱和肝脏脂质聚集中的作用及机制。 预期目标 中与代谢性炎症相关基因和糖脂代谢基因的差异表达谱并阐明其分子机制； 6. 明确代谢性核受体功能抑制在脂肪肝和高脂血症发病中的作用并初步阐明其机制； 7. 揭示Sirt1在肝脏糖脂代谢的作用及对代谢性核受体活性的影响； 8. 从体内进一步证明FAT/CD36异常表达和向细胞膜和细胞器膜的转移，以及从胞浆向内质网的异常转运，导致肝脏损害。 年度 研究内容 预期目标 1. 在大样本队列研究的终点，分析易1. 建立中国母婴的饮食营养结感基因/易感位点及其表观遗传修构数据库； 饰对NAFLD起病、进展，以及预2. 揭示遗传背景/环境因素改变后转归的调控作用； 2. 分析母亲、家庭以及婴幼儿时期饮对成人、婴幼儿NAFLD和高脂血症的远期影响； 食运动等环境因素与易感基因/易3. 明确不同生活方式如生物节感位点及其表观遗传修饰等遗传因素在NAFLD、高脂血症发生、律改变和运动对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响及其作用机制； 第 发展中的相互作用； 3. 人群队列生物标志物研究的第二4. 筛选出与NAFLD和高脂血症次追踪； 高度相关的膳食营养及疾病转归生物标志物； 四 4. 对单纯性脂肪肝和高甘油三酯血 年 究，结合动物模型干预试验，研究相关敏感性标志物的变化。 5. 在动物模型中，观察不同生活方式如生物节律改变和运动对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响； 6. 在动物模型中，从脂质代谢紊乱和肝脏脂质聚集、氧化应激、内质网应激、炎症反应和对胰岛素信号通路的影响等方面探讨运动对NAFLD和高脂血症发生、发展的作用机制； 症患者，进行药物或膳食干预研5. 建立或完善PRR调控分子的模型动物； 6. 绘制在脂质诱发的代谢性炎症刺激下PRR调控分子模型动物肝组织中的差异表达谱并阐明其机制； 7. 明确肝脏胰岛源性因子表达水平与脂肪肝、高脂血症严重程度的关系及在肝脏糖脂代谢调节中的作用和机制； 8. 确定脂肪因子和脂滴包被蛋白在肝脏调节脂代谢稳态中年度 研究内容 7. 运用PRR调控分子转基因和基因敲除小鼠，验证其在脂质引起的代谢性炎症及NAFLD和高脂血症发生、发展中的作用； 8. 肝脏过表达或基因敲减胰岛源性因子对肝脏脂代谢的影响及机制； 9. 肝脏过表达或基因敲减脂肪因子或脂滴包被蛋白对肝脏脂代谢的影响及机制； 10. 应用生物钟基因敲除小鼠探讨生物节律调控基因对脂肪酸转运的影响； 11. 从细胞和动物水平，探讨生物节律相关核受体Rev-Erba对肝脏脂质聚集的作用机制； 12. 应用脂滴包被蛋白基因敲除小鼠和Seipin 或Perilipin/CD36 双基因敲除小鼠，探讨脂滴包被蛋白在脂肪酸异常转运和分布中的调节作用。 预期目标 的作用及与脂肪肝和高脂血症发生的关系。 第 五 1. 建立遗传、环境因素及其相互作用影响NAFLD和高脂血症的数学模型； 2. 建立合理的膳食营养结构和运动方式，为人群干预脂肪酸、甘油三酯、胆固醇的摄入数量和构成，以及职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素； 1. 利用人群调查数据，分析不同糖和2. 结合遗传学研究的结果，评价遗传