发布时间 : 星期一 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
（五）课题设置 1. 课题设计思路
本项目共设置了6个课题。各课题间紧密联系，并各有侧重，利用模式动物、基因敲除动物、队列人群及病人，在分子、细胞、组织、器官和整体等多个层次，围绕NAFLD和高脂血症发生、发展和转归的机制、无创性诊断指标的发现和早期干预这个中心问题，通过基础和临床相结合的转化研究策略，阐明其发病机制、并确定早期预警指标和早期干预方法。
2. 具体的课题设置、主要研究内容和目标、课题负责人及经费比例 课 题 1：NAFLD和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
研究内容：本课题将综合我们项目组已有的人群队列以及肝活检标本、部分中国
人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究高脂血症和NAFLD的易感基因及其功能，表观遗传特点，生命早期营养对脂代谢调节基因的表观遗传影响。
预期目标：阐明我国高脂血症和NAFLD的分子遗传学和表观遗传学特征，确定
一些对特定高危人群具有预警意义的遗传学指标；并对我国高脂血症和NAFLD人群的营养因素以及生活方式进行分析，从而提出基于减少遗传背景和环境因素相互作用的预防策略。
承担单位： 上海交通大学、中国医学科学院、北京大学 负责人： 范建高教授（上海交通大学） 学术骨干：蔡威教授（上海交通大学）
唐熠达副教授（中国医学科学院） 马军教授（北京大学） 杨洋副教授（北京大学）
经费比例：16%
课题2：环境因素与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系
研究内容：本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本
资源以及动物模型，重点研究我国人群的膳食营养和运动与脂代谢紊
乱的关系；不同类型的脂肪酸及果糖诱导高脂血症和NAFLD的分子机制以及营养干预措施，以及营养和生活方式干预对高脂血症和NAFLD患者的防治作用。
预期目标：明确营养因素、生活方式(运动)共同作用促发高脂血症和NAFLD的
分子机制；为高脂血症和NAFLD的生活干预方法提供科学基础，有助于在我国高脂血症和NAFLD人群中推广科学合理的生活方式及理念，从而实现早防、早治的目标。
承担单位： 卫生部北京医院、暨南大学、北京大学 负责人： 黎健教授（卫生部北京医院） 学术骨干：闫道广教授 （暨南大学）
洪天配教授 （北京大学） 唐蔚青教授（卫生部北京医院）
经费比例：14%
课题3：代谢性炎症在NAFLD和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞、模式动物、PRR转基因或敲除动物和部分NAFLD
患者的肝活检样本，重点探讨模式识别受体在代谢性炎症中产生的作用机制以及代谢性炎症的信号通路，为代谢性炎症的干预提供新的靶点。
预期目标：阐明模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；
明确PRR和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；评估代谢性炎症的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。
承担单位：南京医科大学、重庆医科大学、中国人民解放军总医院 负责人：
陈琪教授（南京医科大学）
学术骨干：徐涌教授（南京医科大学）
李跃华教授（南京医科大学） 李仲副教授（南京医科大学） 陈压西教授（重庆医科大学） 叶平教授（中国人民解放军总医院）
经费比例：16%
课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD和高脂血症的发生和发展
研究内容：我们拟利用细胞模型、代谢性核受体基因敲除等模型动物、和部分
NAFLD患者肝脏活检样本阐明核受体调节网络与肝脏脂代谢稳态调节与失衡的关系；明确脂肪-肝脏调节轴和胰腺-肝脏调节轴对肝脏营养感应信号通路的影响、作用机理以及在高脂血症和NAFLD中的作用。
预期目标：本项目旨在揭示肝脏自身脂代谢稳态失衡的机制以及脂肪组织，胰腺
组织与肝脏?器官间对话?在高脂血症和NAFLD的形成和发展中的作用。
承担单位： 北京大学、中南大学、中国医学科学院 负责人： 管又飞教授（北京大学） 学术骨干：朱毅教授（北京大学）
赵水平教授（中南大学）
常永生副教授（中国医学科学院） 王林教授（中国医学科学院） 杨吉春副教授（北京大学）
经费比例：22%
课题5：脂质异常分布在NAFLD和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者的活检样本，重
点研究脂肪组织、细胞中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运规律；肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制以及脂肪酸在肝脏聚集与肝脏损害的机制。
预期目标：验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课
题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
承担单位： 重庆医科大学、南京理工大学、北京大学 负责人： 阮雄中教授（重庆医科大学） 学术骨干：张建法教授（南京理工大学）
刘国庆教授（北京大学） 徐国恒教授（北京大学） 肖晓秋教授（重庆医科大学）
经费比例：18%
课题6、与NAFLD和高脂血症的疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用 研究内容：重点研究不同NAFLD疾病阶段的相关生物标志物；结合人体肝脏组
织活检标本、生物标志物、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用生物信息学分析提出反映高脂血症和NAFLD患者不同疾病阶段以及随访中不同的预后转归的生物标记物以及综合评分体系，并在较大的规模人群进一步加以验证。
预期目标：发现和验证对NAFLD不同病理阶段无创性诊断有重要意义的新的代
谢小分子生物标记物及其对不同预后转归的预测作用；结合基于模式动物、人群队列和患者的基础和临床研究成果建立NAFLD无创性分级和分期评分系统。
承担单位： 中山大学、北京大学、中国科学院大连化学物理研究所 负责人： 凌文华教授（中山大学） 学术骨干：翁建平教授（中山大学）
赵春霞研究员（中国科学院大连化学物理研究所） 崔庆华副教授（北京大学）
经费比例：14%
3. 课题间的相互联系
课题1，2，3主要侧重于病因学研究，这3个子课题间彼此关联、互相补充。通过遗传学研究(课题1)中筛选出的与脂代谢相关的炎症反应基因将为课题3的代谢性炎症机制和干预研究提供科学依据；课题2的营养和生活方式(运动)与高脂血症和脂肪肝的研究既可以为深入阐明营养因子和运动对炎症过程（课题3）的调控作用，也为揭示环境因素影响易感基因功能的机制（课题1）有所帮助。课题1-3研究的3种诱因通过单独或协同作用，对肝脏和脂肪组织脂代谢稳态调节(课题4和课题5)产生影响，导致高脂血症和NAFLD的发生和发展。课题4