发布时间 : 星期一 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
（四） 取得重大突破的可行性分析
参加本项目的研究人员大多数是来自我国高脂血症和NAFLD临床及基础研究重要研究单位的学术带头人，几乎所有主要骨干都有过主持大型国家项目，特别是973、863项目的经验。在遗传、流行病、临床、及基础研究方面有大量的实验材料、研究技术和成果积累，本次申请我们将力求在以下几个方面寻求重大突破：
1. 阐明我国与高脂血症和脂肪肝发病密切相关的遗传和表观遗传特征
课题组专家范建高教授已主持开展10余项大样本的NAFLD横断面调查，发现发达地区成人NAFLD患病率高达15%。另外在上海宝山钢铁公司建立了为期15年的随访队列（N＝～15,000），并在此基础上建成了反映NAFLD自然史的流行病学数据库（Fan JG, et al. Prev Med 2010; J Hepatol 2005,2009; JGH 2005,2007,2008; Gastroenterol 2003; WJG 2003， Fan JG, et al. J Hepatol 2005; HBPT Int 2007）。此外，通过中国脂肪肝诊疗协作网建立了包括2000余例肝炎患者的肝组织活检标本库(Fan JG, et al. JGH 2008)。上述数据及样本资源能够为发现并验证遗传、环境因素（膳食营养和生活方式）对高脂血症、脂肪肝自然史的影响提供重要支持。上海市儿科医学研究所蔡威教授和北京大学公共卫生学院儿童青少年卫生研究所所长马军教授的研究，发现我国儿童青少年近年来NAFLD患病率增长迅速且呈不断低龄化趋势，在环境因素与儿童肥胖和脂肪肝的发病及其防治方面进行了一系列开拓性的研究工作，在我国首次建立了包括2000名肥胖、高脂血症和脂肪肝学童在内的人群队列，为前瞻性研究膳食和运动干预对上述代谢疾病发生、发展和转归的影响建立了可靠的基础。本课题组专家唐熠达副教授所在的中国医学科学院阜外心血管病医院是“九五”至“十一五”期间国家“863”计划—心血管遗传资源收集的牵头单位，具备30多年心血管疾病流行病学和遗传学研究的经验，有完整优秀的人才梯队和雄厚的技术力量。已建立了高质量的约30000例社区人群的血脂表型、脂肪肝和基因组DNA库，为今后在大规模独立样本中进行重复验证以及功能分析奠定了基础；也已经应用Affymetrix公司最新Axiom中国人芯片进行了5000例社区人群样本的全基因组关联分析，发现一系列新的中国人群特异关联位点和区域。北京大学医学部生物信息学系主任崔庆华副教授是生物计算学专家，在microRNA调控肝脏脂代谢方
面有良好的积累；重庆医科大学生命科学院的肖晓秋教授在基因表观遗传研究如DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控方面有长期的研究积累，并具备了很强的相关研究工作基础，前期研究中已发现生命早期营养信号与肥胖、脂肪肝有重要关系，有望在以生命早期营养与脂肪肝表观遗传研究方面取得重大突破。 2. 明确膳食营养、生活方式 (运动)与NAFLD发生、发展的关系
本课题专家黎健、唐蔚青和闫道广教授等的研究表明，高脂血症 （高甘油三酯血症和高脂肪酸血症）是我国脂代谢紊乱的主要表型，且与NAFLD发生密切相关。血脂紊乱独立于BMI和内脏性肥胖与NAFLD关系密切，现况调查和临床病例分析显示，高脂血症患者NAFLD患病率为27%-92%，高甘油三酯血症与NAFLD的关联强于高胆固醇血症；我们课题组的队列研究显示高甘油三酯血症是NAFLD发病的独立危险因素(范建高,等.中华肝脏病杂志,2010;18:676-680)；反之，NAFLD患者随访中高脂血症发病率显著增加（Fan JG, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91）。通过运用自身拥有的29 365例北京人群样本和“课题一”建立的前期前瞻性研究队列展开工作，有望可以初步阐明遗传与环境因素相互作用对高脂血症和NAFLD发生、发展的影响。此外，本课题组也将对在上述人群队列研究中发现的及有研究证据支持的重要膳食营养和生活方式（运动）因素在NAFLD动物模型中进行验证。 3. 明确代谢性炎症在NAFLD发生中的机制
本课题组的南京医科大学陈琪教授、徐涌教授和李跃华教授，重庆医科大学的陈压西教授和301医院的叶平教授所组成的研究团队过去数年中对三种炎症模式受体SRA、TLR4及CIITA和其他炎症相关因子对巨噬细胞及其他组织细胞功能的影响进行了深入研究，提供了其参与脂代谢及炎症发生相关的大量证据。该课题组在过去五年中就模式识别受体介导的代谢性炎症进行了深入的前期研究，在J Biol Chem、Circ Res、Arterioscler Thromb Vasc Biol、Cardiovasc Res、Mol Cell Biol等国际权威期刊共发表具有独立知识产权的相关论著20余篇，并取得３项国家专利，充分具备完成本课题研究内容的积累与基础。部分模型小鼠（如GRP78Tg/Tg小鼠）是具有独立知识产权的原创性成果。 4. 阐明营养信号网络、脂代谢稳态调节失衡与NAFLD发生的关系
本课题组管又飞教授研究组长期从事长链脂肪酸---花生四烯酸和核受体
PPAR及LXR的生物功能研究，发表了大量文章(Nat Med 2005；Diabetes2007; J Clin Invest 1999,2007等);其课题组最近的研究发现胰源性因子PANDER在肝脏糖脂代谢调节中有重要作用，可能是NAFLD治疗的一个新靶点(Hepatology 2011)。此外，管又飞教授课题组保有所有与本课题计划内容相关的核受体基因敲除小鼠品系。北京大学糖尿病中心的朱毅教授长期从事肝脏脂代谢和血脂紊乱，特别是核受体PPARβ及LXR方面的研究。他们研究发现LXRα和PPARβ在调节肝脏脂代谢和NAFLD的发生中有重要的作用（J Biol Chem. 2009; Hepatology. 2008）。中南大学湘雅医学院赵水平教授课题组从1989年开始致力于血脂代谢和脂肪细胞脂质代谢及内分泌功能的研究，积累了丰富的经验，多篇有价值的学术论文发表在Atherosclerosis、Am Heart J、Int J Cardiol.等期刊上，引起国外同行关注。医学科学院方福德/常永生副教授课题组致力于miRNA和Sirt在调节糖脂代谢中的作用，发表了一系列的文章(Mol Endocrinol, 2007; Biochem J. 2010; PLoS ONE 2010等)。上述条件和前期积累为本课题的实施，并取得突破性进展提供了强有力的支持。
5. 探讨脂质重分布在NAFLD及高脂血症发生中的作用
本课题负责人阮雄中教授针对胆固醇在组织间异常转运这个问题，在细胞和模式动物水平开展了很多原创性的前期工作，探讨了在炎症应激状态下胆固醇在体内转运的机制，首先提出慢性炎症疾病通过脂质敏感器SCAP，改变脂代谢稳态平衡，引起体内脂质从血循环向组织转移（redistributions）导致器官损害，并提出在炎症状态下血脂定位检测比定量更重要的理论，这些发现将挑战传统的血脂诊断和治疗学中的一些概念，已被美国肾脏病基金会纳入了全球Cardio Kidney Diabetes 降脂治疗指南。前期工作已经分别发表在Hepatology，Kidney International；Arterioscler Thromb Vasc Biol.；J Am Soc Nephrol等国际著名期刊上。这些有自主创新性的系统理论已经应邀发表在Nature Rev Nephol。本项目组张建法教授是脂肪组织代谢调控领域的著名专家，尤其是在生物节律信号传导与脂肪代谢基因调控方面做出了杰出成就，其一系列的代表性成果分别作为第一作者发表在Nature 杂志、随后作为通讯作者分别发表在Endocrinology，American Journal of Pathology, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Journal of Biological Chemistry 等国际著名学术杂志上。刘国庆教授长期从事高甘油三酯血症的基础研究，负责建成了北京大学教育部分子心血管重点实验室的转基因动物中心，该中心拥有多种有自主知识产权的转基因小鼠，转基因猪，8年来共发表了20余篇SCI论文，包括ATVB、Circ Res和Gut等。徐国恒教授多年来主要从事脂肪组织脂滴包被蛋白perilipin与脂肪代谢调控方面的研究，以第一作者或通讯作者在J Cell Biol、J Biol Chem、Biochimica Biophysica Acta -Lipid、Mol Pharmacol、Mol Endocrinol国际期刊发表了17篇SCI研究论文。在大量前期工作基础上，该课题组重点研究了脂肪组织与肝脏组织之间“脂肪酸转运轴”（包括脂滴包被蛋白，脂肪酸转运蛋白）的机制，有望产生原创性的科学成果。 6. NAFLD不同阶段和转归的生物标志物的发现
该项目组负责人凌文华教授多年来从事脂质与NAFLD的流行病学和膳食营养研究，在广东省建立了大规模的高脂血症和NAFLD研究队列，并发现了一批对中国人血脂代谢、炎症反应和NAFLD有重要作用的易感基因。翁建平教授多年来从事糖脂代谢临床和基础研究，近年来发表SCI论文29篇，其中第一作者和/或通讯作者22篇，第一作者论文单篇最高影响因子30.8分（Lancet, 2008）。赵春霞副研究员作为参加单位负责承担了科技部十一五重大专项课题“肝炎进展为肝癌的早期诊断标志物筛选、验证，分子分型与诊断试剂研发”、科技部国家重点基础研究发展“973”计划项目“代谢性疾病的蛋白质功能与代谢组学研究”等项目。主要研究方向为生物样品的高分辨、高灵敏度分离分析的新材料和新方法研究，已逐步将研究成果应用到疾病相关基因、代谢组学及脂质组学等研究领域，在国内外期刊和会议上发表论文近40篇。此外，中科院大连化学物理研究所具有国际领先的代谢组学研究平台，为本课题组寻找和验证可适用于临床不同病理阶段NAFLD诊断的代谢小分子生物标志物奠定了坚实的基础。该团队有很好的临床资源，很好的高脂血症和NAFLD的队列人群，同时有很好的技术平台，通过课题组内部的合作以及与其他课题组的协作，有希望在不同疾病阶段的NAFLD病人的样本及已建立的高脂血症和NAFLD动物模型样本中，运用蛋白质组学和代谢组学技术高通量的检测NAFLD患者/动物血清蛋白质和代谢小分子指纹图谱，从而找出差异蛋白和小分子代谢产物，再通过生物信息学手段建立NAFLD和NASH的无创诊断模型，并回到人群队列进行可靠性验证，以期筛选出新的候选生物标志物。