发布时间 : 星期六 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
的基础研究，负责建成了北京大学教育部分子心血管重点实验室的转基因动物中心，该中心拥有多种有自主知识产权的转基因小鼠，转基因猪，8年来共发表了20余篇SCI论文，包括ATVB、Circ Res和Gut等。徐国恒教授多年来主要从事脂肪组织脂滴包被蛋白perilipin与脂肪代谢调控方面的研究，以第一作者或通讯作者在J Cell Biol、J Biol Chem、Biochimica Biophysica Acta -Lipid、Mol Pharmacol、Mol Endocrinol国际期刊发表了17篇SCI研究论文。在大量前期工作基础上，该课题组重点研究了脂肪组织与肝脏组织之间“脂肪酸转运轴”（包括脂滴包被蛋白，脂肪酸转运蛋白）的机制，有望产生原创性的科学成果。 12. NAFLD不同阶段和转归的生物标志物的发现
该项目组负责人凌文华教授多年来从事脂质与NAFLD的流行病学和膳食营养研究，在广东省建立了大规模的高脂血症和NAFLD研究队列，并发现了一批对中国人血脂代谢、炎症反应和NAFLD有重要作用的易感基因。翁建平教授多年来从事糖脂代谢临床和基础研究，近年来发表SCI论文29篇，其中第一作者和/或通讯作者22篇，第一作者论文单篇最高影响因子30.8分（Lancet, 2008）。赵春霞副研究员作为参加单位负责承担了科技部十一五重大专项课题“肝炎进展为肝癌的早期诊断标志物筛选、验证，分子分型与诊断试剂研发”、科技部国家重点基础研究发展“973”计划项目“代谢性疾病的蛋白质功能与代谢组学研究”等项目。主要研究方向为生物样品的高分辨、高灵敏度分离分析的新材料和新方法研究，已逐步将研究成果应用到疾病相关基因、代谢组学及脂质组学等研究领域，在国内外期刊和会议上发表论文近40篇。此外，中科院大连化学物理研究所具有国际领先的代谢组学研究平台，为本课题组寻找和验证可适用于临床不同病理阶段NAFLD诊断的代谢小分子生物标志物奠定了坚实的基础。该团队有很好的临床资源，很好的高脂血症和NAFLD的队列人群，同时有很好的技术平台，通过课题组内部的合作以及与其他课题组的协作，有希望在不同疾病阶段的NAFLD病人的样本及已建立的高脂血症和NAFLD动物模型样本中，运用蛋白质组学和代谢组学技术高通量的检测NAFLD患者/动物血清蛋白质和代谢小分子指纹图谱，从而找出差异蛋白和小分子代谢产物，再通过生物信息学手段建立NAFLD和NASH的无创诊断模型，并回到人群队列进行可靠性验证，以期筛选出新的候选生物标志物。
（十）课题设置 4. 课题设计思路
本项目共设置了6个课题。各课题间紧密联系，并各有侧重，利用模式动物、基因敲除动物、队列人群及病人，在分子、细胞、组织、器官和整体等多个层次，围绕NAFLD和高脂血症发生、发展和转归的机制、无创性诊断指标的发现和早期干预这个中心问题，通过基础和临床相结合的转化研究策略，阐明其发病机制、并确定早期预警指标和早期干预方法。
5. 具体的课题设置、主要研究内容和目标、课题负责人及经费比例 课 题 1：NAFLD和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
研究内容：本课题将综合我们项目组已有的人群队列以及肝活检标本、部分中国
人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究高脂血症和NAFLD的易感基因及其功能，表观遗传特点，生命早期营养对脂代谢调节基因的表观遗传影响。
预期目标：阐明我国高脂血症和NAFLD的分子遗传学和表观遗传学特征，确定
一些对特定高危人群具有预警意义的遗传学指标；并对我国高脂血症和NAFLD人群的营养因素以及生活方式进行分析，从而提出基于减少遗传背景和环境因素相互作用的预防策略。
承担单位： 上海交通大学、中国医学科学院、北京大学 负责人： 范建高教授（上海交通大学） 学术骨干：蔡威教授（上海交通大学）
唐熠达副教授（中国医学科学院） 马军教授（北京大学） 杨洋副教授（北京大学）
经费比例：16%
课题2：环境因素与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系
研究内容：本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本
资源以及动物模型，重点研究我国人群的膳食营养和运动与脂代谢紊
乱的关系；不同类型的脂肪酸及果糖诱导高脂血症和NAFLD的分子机制以及营养干预措施，以及营养和生活方式干预对高脂血症和NAFLD患者的防治作用。
预期目标：明确营养因素、生活方式(运动)共同作用促发高脂血症和NAFLD的
分子机制；为高脂血症和NAFLD的生活干预方法提供科学基础，有助于在我国高脂血症和NAFLD人群中推广科学合理的生活方式及理念，从而实现早防、早治的目标。
承担单位： 卫生部北京医院、暨南大学、北京大学 负责人： 黎健教授（卫生部北京医院） 学术骨干：闫道广教授 （暨南大学）
洪天配教授 （北京大学） 唐蔚青教授（卫生部北京医院）
经费比例：14%
课题3：代谢性炎症在NAFLD和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞、模式动物、PRR转基因或敲除动物和部分NAFLD
患者的肝活检样本，重点探讨模式识别受体在代谢性炎症中产生的作用机制以及代谢性炎症的信号通路，为代谢性炎症的干预提供新的靶点。
预期目标：阐明模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；
明确PRR和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；评估代谢性炎症的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。
承担单位：南京医科大学、重庆医科大学、中国人民解放军总医院 负责人：
陈琪教授（南京医科大学）
学术骨干：徐涌教授（南京医科大学）
李跃华教授（南京医科大学） 李仲副教授（南京医科大学） 陈压西教授（重庆医科大学） 叶平教授（中国人民解放军总医院）
经费比例：16%
课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD和高脂血症的发生和发展
研究内容：我们拟利用细胞模型、代谢性核受体基因敲除等模型动物、和部分
NAFLD患者肝脏活检样本阐明核受体调节网络与肝脏脂代谢稳态调节与失衡的关系；明确脂肪-肝脏调节轴和胰腺-肝脏调节轴对肝脏营养感应信号通路的影响、作用机理以及在高脂血症和NAFLD中的作用。
预期目标：本项目旨在揭示肝脏自身脂代谢稳态失衡的机制以及脂肪组织，胰腺
组织与肝脏?器官间对话?在高脂血症和NAFLD的形成和发展中的作用。
承担单位： 北京大学、中南大学、中国医学科学院 负责人： 管又飞教授（北京大学） 学术骨干：朱毅教授（北京大学）
赵水平教授（中南大学）
常永生副教授（中国医学科学院） 王林教授（中国医学科学院） 杨吉春副教授（北京大学）
经费比例：22%
课题5：脂质异常分布在NAFLD和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者的活检样本，重
点研究脂肪组织、细胞中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运规律；肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制以及脂肪酸在肝脏聚集与肝脏损害的机制。
预期目标：验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课
题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
承担单位： 重庆医科大学、南京理工大学、北京大学 负责人： 阮雄中教授（重庆医科大学） 学术骨干：张建法教授（南京理工大学）