发布时间 : 星期六 文章脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制更新完毕开始阅读
我们提出如下创新性科学假说： 1）提出“代谢编程”通过表观遗传学机制参与生命早期营养过度（种类、量）增加成年后脂代谢紊乱疾病的假说。这个假说可以帮助我们理解为什么我国儿童、青少年高脂血症和NAFLD发病情况越来越严重的原因，也为代谢编程的可遗传性和可逆性提出科学依据，这项研究将对促进我国NAFLD和高脂血症防治?从娃娃抓起?的策略有积极的推动作用；2）系统探讨“代谢性炎症”发生的机制和在NAFLD和高脂血症中的作用； 3）提出脂肪-肝脏和胰岛-肝脏“器官间对话” 的概念，从系统生物学角度研究NAFLD和高脂血症的关系；4）提出循环中脂肪酸在生理情况下由肝脏向脂肪组织转运的“生理流向”，和在代谢性炎症和胰岛素抵抗等病生理因素作用下由脂肪组织向肝脏转运的“病理流向”的假说；5）我们首次从炎症应激引起“脂肪酸二次重新分布”的角度阐释NAFLD的发病机制，提出脂质在肝细胞（器）内的定位比血脂水平更重要，更具有生物学和临床意义，可望成为诊断NASH的敏感而准确的指标。
7. 基础研究与临床研究紧密结合的“转化型”研究模式
本项目课题组人员组成充分反映了基础与临床结合的理念，强调跨学科和转化医学研究。虽然实验内容涉及从分子、细胞、到动物模型、再到人群的研究，但是所有课题内容都围绕一个根本的科学问题，即肝脏脂代谢稳态紊乱以及外周组织脂肪向肝脏异常转运的分子机制。通过基础与临床紧密结合的研究，我们也将可能把本项目实施所取得的原创性科学成果，迅速向临床应用转化。
8. 以高脂血症和NAFLD不同疾病阶段和转归的早期识别和干预作为主要研究目标
从疾病预防的角度，我们需要早期识别并有效阻断单纯性脂肪肝向NASH发展的手段，需要准确判断血脂紊乱和NAFLD患者的严重程度并预测其向不同疾病（肝硬化/肝癌、心脑血管疾病和糖尿病）转归的可能，只有这样才能在高危人群采取高度针对性的干预措施。本项目针对NAFLD发生、发展与转归的机制研究（如“代谢性炎症”、“脂肪酸二次异常转运”学说）和代谢性小分子高通量研究，有可能发现无创性诊断指标和新的干预和治疗靶点，从而为脂代谢紊乱性疾病的预测、早期预防和干预提供新的策略和措施。
（九） 取得重大突破的可行性分析
参加本项目的研究人员大多数是来自我国高脂血症和NAFLD临床及基础研究重要研究单位的学术带头人，几乎所有主要骨干都有过主持大型国家项目，特别是973、863项目的经验。在遗传、流行病、临床、及基础研究方面有大量的实验材料、研究技术和成果积累，本次申请我们将力求在以下几个方面寻求重大突破：
7. 阐明我国与高脂血症和脂肪肝发病密切相关的遗传和表观遗传特征
课题组专家范建高教授已主持开展10余项大样本的NAFLD横断面调查，发现发达地区成人NAFLD患病率高达15%。另外在上海宝山钢铁公司建立了为期15年的随访队列（N＝～15,000），并在此基础上建成了反映NAFLD自然史的流行病学数据库（Fan JG, et al. Prev Med 2010; J Hepatol 2005,2009; JGH 2005,2007,2008; Gastroenterol 2003; WJG 2003， Fan JG, et al. J Hepatol 2005; HBPT Int 2007）。此外，通过中国脂肪肝诊疗协作网建立了包括2000余例肝炎患者的肝组织活检标本库(Fan JG, et al. JGH 2008)。上述数据及样本资源能够为发现并验证遗传、环境因素（膳食营养和生活方式）对高脂血症、脂肪肝自然史的影响提供重要支持。上海市儿科医学研究所蔡威教授和北京大学公共卫生学院儿童青少年卫生研究所所长马军教授的研究，发现我国儿童青少年近年来NAFLD患病率增长迅速且呈不断低龄化趋势，在环境因素与儿童肥胖和脂肪肝的发病及其防治方面进行了一系列开拓性的研究工作，在我国首次建立了包括2000名肥胖、高脂血症和脂肪肝学童在内的人群队列，为前瞻性研究膳食和运动干预对上述代谢疾病发生、发展和转归的影响建立了可靠的基础。本课题组专家唐熠达副教授所在的中国医学科学院阜外心血管病医院是“九五”至“十一五”期间国家“863”计划—心血管遗传资源收集的牵头单位，具备30多年心血管疾病流行病学和遗传学研究的经验，有完整优秀的人才梯队和雄厚的技术力量。已建立了高质量的约30000例社区人群的血脂表型、脂肪肝和基因组DNA库，为今后在大规模独立样本中进行重复验证以及功能分析奠定了基础；也已经应用Affymetrix公司最新Axiom中国人芯片进行了5000例社区人群样本的全基因组关联分析，发现一系列新的中国人群特异关联位点和区域。北京大学医学部生物信息学系主任崔庆华副教授是生物计算学专家，在microRNA调控肝脏脂代谢方
面有良好的积累；重庆医科大学生命科学院的肖晓秋教授在基因表观遗传研究如DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控方面有长期的研究积累，并具备了很强的相关研究工作基础，前期研究中已发现生命早期营养信号与肥胖、脂肪肝有重要关系，有望在以生命早期营养与脂肪肝表观遗传研究方面取得重大突破。 8. 明确膳食营养、生活方式 (运动)与NAFLD发生、发展的关系
本课题专家黎健、唐蔚青和闫道广教授等的研究表明，高脂血症 （高甘油三酯血症和高脂肪酸血症）是我国脂代谢紊乱的主要表型，且与NAFLD发生密切相关。血脂紊乱独立于BMI和内脏性肥胖与NAFLD关系密切，现况调查和临床病例分析显示，高脂血症患者NAFLD患病率为27%-92%，高甘油三酯血症与NAFLD的关联强于高胆固醇血症；我们课题组的队列研究显示高甘油三酯血症是NAFLD发病的独立危险因素(范建高,等.中华肝脏病杂志,2010;18:676-680)；反之，NAFLD患者随访中高脂血症发病率显著增加（Fan JG, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91）。通过运用自身拥有的29 365例北京人群样本和“课题一”建立的前期前瞻性研究队列展开工作，有望可以初步阐明遗传与环境因素相互作用对高脂血症和NAFLD发生、发展的影响。此外，本课题组也将对在上述人群队列研究中发现的及有研究证据支持的重要膳食营养和生活方式（运动）因素在NAFLD动物模型中进行验证。 9. 明确代谢性炎症在NAFLD发生中的机制
本课题组的南京医科大学陈琪教授、徐涌教授和李跃华教授，重庆医科大学的陈压西教授和301医院的叶平教授所组成的研究团队过去数年中对三种炎症模式受体SRA、TLR4及CIITA和其他炎症相关因子对巨噬细胞及其他组织细胞功能的影响进行了深入研究，提供了其参与脂代谢及炎症发生相关的大量证据。该课题组在过去五年中就模式识别受体介导的代谢性炎症进行了深入的前期研究，在J Biol Chem、Circ Res、Arterioscler Thromb Vasc Biol、Cardiovasc Res、Mol Cell Biol等国际权威期刊共发表具有独立知识产权的相关论著20余篇，并取得３项国家专利，充分具备完成本课题研究内容的积累与基础。部分模型小鼠（如GRP78Tg/Tg小鼠）是具有独立知识产权的原创性成果。 10. 阐明营养信号网络、脂代谢稳态调节失衡与NAFLD发生的关系
本课题组管又飞教授研究组长期从事长链脂肪酸---花生四烯酸和核受体
PPAR及LXR的生物功能研究，发表了大量文章(Nat Med 2005；Diabetes2007; J Clin Invest 1999,2007等);其课题组最近的研究发现胰源性因子PANDER在肝脏糖脂代谢调节中有重要作用，可能是NAFLD治疗的一个新靶点(Hepatology 2011)。此外，管又飞教授课题组保有所有与本课题计划内容相关的核受体基因敲除小鼠品系。北京大学糖尿病中心的朱毅教授长期从事肝脏脂代谢和血脂紊乱，特别是核受体PPARβ及LXR方面的研究。他们研究发现LXRα和PPARβ在调节肝脏脂代谢和NAFLD的发生中有重要的作用（J Biol Chem. 2009; Hepatology. 2008）。中南大学湘雅医学院赵水平教授课题组从1989年开始致力于血脂代谢和脂肪细胞脂质代谢及内分泌功能的研究，积累了丰富的经验，多篇有价值的学术论文发表在Atherosclerosis、Am Heart J、Int J Cardiol.等期刊上，引起国外同行关注。医学科学院方福德/常永生副教授课题组致力于miRNA和Sirt在调节糖脂代谢中的作用，发表了一系列的文章(Mol Endocrinol, 2007; Biochem J. 2010; PLoS ONE 2010等)。上述条件和前期积累为本课题的实施，并取得突破性进展提供了强有力的支持。
11. 探讨脂质重分布在NAFLD及高脂血症发生中的作用
本课题负责人阮雄中教授针对胆固醇在组织间异常转运这个问题，在细胞和模式动物水平开展了很多原创性的前期工作，探讨了在炎症应激状态下胆固醇在体内转运的机制，首先提出慢性炎症疾病通过脂质敏感器SCAP，改变脂代谢稳态平衡，引起体内脂质从血循环向组织转移（redistributions）导致器官损害，并提出在炎症状态下血脂定位检测比定量更重要的理论，这些发现将挑战传统的血脂诊断和治疗学中的一些概念，已被美国肾脏病基金会纳入了全球Cardio Kidney Diabetes 降脂治疗指南。前期工作已经分别发表在Hepatology，Kidney International；Arterioscler Thromb Vasc Biol.；J Am Soc Nephrol等国际著名期刊上。这些有自主创新性的系统理论已经应邀发表在Nature Rev Nephol。本项目组张建法教授是脂肪组织代谢调控领域的著名专家，尤其是在生物节律信号传导与脂肪代谢基因调控方面做出了杰出成就，其一系列的代表性成果分别作为第一作者发表在Nature 杂志、随后作为通讯作者分别发表在Endocrinology，American Journal of Pathology, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Journal of Biological Chemistry 等国际著名学术杂志上。刘国庆教授长期从事高甘油三酯血症