发布时间 : 星期日 文章注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠神经科专辑(内容)更新完毕开始阅读
持久穿透血脑屏障的耐酶复方三代头孢
头孢类抗生素包括西力欣?与力复乐?(头孢呋辛)、罗氏芬?（头孢曲松）、凯福隆?(头孢噻肟)、复达欣?与凯复定?(头孢他啶)、马斯平?(头孢吡肟)等二代以上的头孢类大产品之所以迅速成为昨日黄花，就在于中国特有的滥用，短期内透支了产品的疗效而产生严重的耐药性，从而压缩了产品的生命周期。
目前已经很少使用以上几个头孢用于重症感染，转而使用泰能?（亚胺培南和西司他丁）、美平?（美罗培南）、克倍宁?（帕尼培南和倍他米隆）等碳青霉烯类、呼吸喹诺酮类拜复乐?（莫西沙星）、抗真菌威凡? (伏立康唑)、稳可信 ?(万古霉素)、他格适? (替考拉宁)和斯沃?(利奈唑胺)等糖肽类的联合用药，基本可覆盖临床重症感染的细菌谱。而特治星?(哌拉西林/他唑巴坦) 和舒普深?(头孢哌酮/舒巴坦)是幸存下来为数不多的常青树，一正一反的经验和教训可佐证头孢曲松和β-内酰胺酶抑制剂联合是抵抗细菌耐药的有效手段。
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而倍赛他的最大亮点就是复方制剂从根本上解决单用头孢曲松的耐药性问题。此点类似辉瑞公司果断放弃先锋必?(头孢哌酮)，转而大力推广舒普深?(头孢哌酮/舒巴坦)类似。
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四、头孢曲松与他唑巴坦配伍的协同作用
β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics)是指化学结构中含β--内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类及β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂等。β-内酰胺类抗生素的抗菌特点：（1）时间依赖性。（2）作用时间短：属于繁殖期快速杀菌剂，只在细胞分裂期细胞壁形成的短暂时间内有效。（3）作用时间晚：只作用于细胞分裂末期细胞壁形成的时间点，是细胞周期的最后一个环节。此时细菌已经有细胞膜，初步具备细胞的基本形态和功能。由于该类抗生素品种繁多、抗菌活性强、抗菌谱广、安全性好，一直在临床上广泛应用。目前，抗生素临床给药的方案确立主要依赖于药代动力学（PK）和药效动力学（PD）参数。
近两年来，国内外对β-内酰胺类抗生素进行大量的探索和研究，更多的从分子水平、细胞层面、动态对比、整体观念等来考察抗生素的作用过程。有些研究成果甚至颠覆了传统的观念。比如：β-内酰胺类抗生素消除速度快，半衰期短，以前认为：由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的MIC时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间至少在14小时以上，多采用连续给药或一日多次给药。目前结合PAE，因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短暂时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利，主张采用快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5～1h内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可减少伴药物分解而产生的致敏反应和药害。若输液容量过大，导致输注时间过长，虽血药浓度高于致病菌MIC的时间较长，但导致β-内酰胺类抗生素对抗β—内酰胺酶的作用被拉长和延迟，在与细菌繁殖争分夺秒的赛跑中处于劣势，反而局限了治疗效果。据报道：采用青霉素1日1次给药治疗敏感金葡菌感染与1日2次给药法的效果无显著性差异(P>0.05)，且不良反应明显减轻，证实了β-内酰胺类抗生素1日1次给药的优越性。对此的解释是：可能是在大剂量应用的情况下，其中一部分剂量被用来消耗β-内酰胺酶，剩余充足剂量足够发挥杀菌作用，达到集中优势力量的“重击效应”（Hitting hard）。再比如：由β-内酰胺酶抑制剂与β—内酰胺抗生素组成的复方制剂越来越多。以前认为不是任意两种药物都可以随便组合在一起，原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。如：哌拉西林（t1/2约为1小时）与他唑巴坦（t1/2约为1小时）、头孢哌酮钠（t1/2b为1小时）与舒巴坦钠（t1/2b为1.7小时）有良好的药代动力学同步性，从而起到较好的协同作用，没有同步性就缺乏协同作用。但是一些药代动力学有显著差异的组合也表现很好的抗菌活性。这很难用现行理论来解释。
以前对抗生素的研究，只重视血药浓度高于MIC（最小抑菌浓度）的作用时间（见图一），即抗生素发挥杀菌作用的时间，此阶段直接导致细菌死亡。按照这样的理论设计：对于时间依赖性的抗生素使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间越长越好（多次投药），而浓度依赖性的抗生素峰血药浓度越高越好（集中投药）。而先前理论恰恰忽视了血药浓度低于MIC的时间（见图二），此时抗生素虽然没有杀菌作用，但并非没有作用，而是有很强的抑菌作用，导致细菌停止生长、繁殖，或者菌体发生变形（和β－内酰胺类楔合形成复合物或者残缺细胞壁约束下的吸水膨胀），从而使细菌的修复与再生的时间延长，或者更容易被单核细胞、中性白细胞等吞噬细胞识别和杀伤，待第二日后续的投药给予致命的摧毁。
近两年国际上对抗生素后效应(post antibiotic effect ,PAE) 的研究在抗生素领域异常活跃，抗生素后效应系列参数的引入，使人们对β-内酰胺类抗生素有了重新认识。随着人们对抗生素后效应研究的不断深入，制定给药方案也将变得更加科学和合理。
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图一 图二
一、有关抗生素后效应(PAE)的概念
抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE)早在1946年即被Parker等发现，但始终未引起重视，直到1977年，McDonald等才提出了PAE这个概念。 PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，当抗菌药物被清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，它是抗生素对致病微生物所特有的效应。PAE只是个宽泛的概念，常细分为以下重要参数。
抗生素亚抑菌浓度后效应 (post antibiotic sub MIC effect，PASME)最早由Ingle等人提出的，PASME是指细菌与超抑菌浓度的抗生素接触后，抗生素被大量消除后, 亚抑菌浓度药物作用于细菌，其生长受到长时间延迟的效应。抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(sub M IC effect, SME)与PASME不同，SME是指细菌暴露在亚抑菌浓度下，生长受到抑制的效应。SME常作为PASME的对照，以比较两者结果的差异，从而观察暴露于高浓度药物后，细菌生长所受的影响。实际上该参数更符合抗生素后效应的实际。
抗生素后白细胞活性增强效应或抗生素后促白细胞效应(post antibiotic Leukocyte enhancement，PALE)由McDonald等人于1981年提出的，PALE指在一些抗生素的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显增强的现象，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长。Gerber观察到处于PAE期的细菌在股部患中性粒细胞减少症模型中未能被杀死，而在未患中性粒细胞减少症的对照组动物中被杀灭的速率很快，从而证明了在体内存在PALE。
β-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamase inhibitor effect，PLIE)是指细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂短暂接触后，只去除β-内酰胺酶抑制剂，细菌生长受到持续抑制的效应。这种后效应不是β-内酰胺抗生素本身产生的，而是由β内酰胺酶抑制剂产生。PLIE是在1992年由Thorburn CE等首次提出，随后不断地得到了证实。这些理论的提出对评价抗菌药物的药效学和临床制定给药方案提供了重要依据。
二、β-内酰胺类抗生素后效应产生机制
关于β-内酰胺类抗生素产生PAE的机制至今还不十分明确。
β-内酰胺类抗生素能够与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)共价结合，破坏细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的环状体，PAE就代表了细菌再合成细胞壁所需的时间，即细菌再合成新的PBPs所需的时间；另一种可能是抗生素与细菌细胞靶酶分子结合后，抗生素从细菌靶位解离及酶恢复活性所需的时间；此外，抗生素后白细胞活性增强效应(PALE)也是产生体内PAE的重要机制之一，细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，更易为吞噬细胞识别，产生抗生素与白细胞的协同效应，使细菌恢复再生长的时间延长。有关β-内酰胺类抗生素的PASME机制（见图三）认为，当细菌暴露于超抑菌浓度的药物时, 药物与菌体的PBPs共价结合, 在药物消除后, 大部分的PBPs仍处于钝化状态, 此时只需少量药物即可与新合成的PBPs结合, 使细菌的生长被持续抑制。在人体中, 血清与组织中的药物浓度均为缓慢下降, 故在2次给药间隔期间细菌先接触超抑菌浓度的药物，超抑菌浓度的药
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物直接杀死细菌，然后是亚抑菌浓度的药物,而亚抑菌浓度的药物足以改变细菌代谢、细菌胞壁结构及细菌的形态, 以至影响细菌对上皮细胞的吸附力, 从而降低其致病力, 且使细菌更易于被巨噬细胞吞噬, 故在较长的给药间歇期间，PASME和宿主强大的免疫功能对抑制细菌生长起着重要作用。PLIE可能的机制是β-内酰胺酶被酶抑制剂抑制后，细菌重新产生足够新酶以水解β-内酰胺类抗生素的时间，或是细菌潴留的酶抑制剂消耗完的时间；还有可能就是β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂有协同作用，即β-内酰胺类抗生素可使β-内酰胺酶抑制剂更容易的进入细菌细胞的周浆间隙，而周浆间隙恰是部分革兰阴性菌产生β-内酰胺酶的主要部位；现有的研究表明，PLIE产生可能还与细菌的生长速率、细菌的产酶量及β-内酰胺酶的类型等有关。
图三：上图是正常培养的细菌。下图是施用高浓度抗生素培养后的细菌：膨大的菌体是接触超抑菌浓度药物直接死亡的细菌。未死亡的细菌在经历超抑菌浓度和亚抑菌浓度的药物后, 菌体形态发生变化，与正常菌体有明显区别（如有物质泄漏出细胞壁、菌体表面变粗糙、菌体变大等）。
三、β-内酰胺类抗生素后效应的特点
多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌显示较长的PAE，但对G杆菌却产生很短甚至负值
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PAE， G杆菌PAE短原因可能是G杆菌可迅速合成PBPs，恢复正常生长；PAE呈负值原
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因是β-内酰胺类抗生素与G杆菌接触后，形成了包含数十个菌体的丝状体，药物被清除后，丝状体分裂成多个细菌，较无药对照组恢复再生长快，因而产生了负值的PAE。而碳青霉烯类的PAE较长，且有明显的浓度依赖性。亚胺培南/西司他丁(泰能)对常见致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌能产生0.6～3.2h的PAE，随着药物浓度增加及接触时间延长，PAE可延长，但有极限值，于10～20 倍MIC接触2h达最大值。
由于抗生素大量应用和滥用，临床上产β-内酰胺酶细菌不断增多，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性日趋严重，解决办法之一就是将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，两者有协同抗菌作用。近十来年以来，随着β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的广泛使用，人们又开始研究β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制
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