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有机合成设计赏析
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虫草素的全合成
虫草素(3'-脱氧腺苷, Cordycepin， 1， 图1)是从蛹虫草(Cordyceps sinensis)中分离得到的天然核苷化合物，研究表明该化合物具有广谱的生物活性和药理作用，包括抗癌、抗菌、消炎、抗病毒和抗肺细胞纤维化等。特别是近年来生物学研究进一步发现，虫草素可能具有增强人类免疫力和清除因人老龄 化引起的体内自由基增加的功效[4], 引起了科学家的广泛研究兴趣。
本文设计和完成了分别以D-葡萄糖和D-木糖为起始原料， 以Barton-McCombie 反应脱去葡糖糖和木糖3'-羟基合成得到3'-脱氧核糖为关键步骤， 分别经过8 步和7 步反应完成了虫草素的全合成， 总收率可以达到37%～40%，对反应条件的进一步优化可以发展工业合成虫草素的工艺，这些工作正在进一步进行中。 1. 逆合成分析
图1 虫草素的结构及其反合成分析
从反合成分析(图1)可以看出，合成虫草素的关键是糖中间体3 的合成，而化合物3 可以通过D-葡萄糖或者D-木糖合成得到。首先考虑用廉价易得的D-葡萄糖为起始原料，公斤级的双异亚丙基-D-葡萄糖4可以高产率合成得到，该化合物也可从商业以便宜的价格获取； 双异亚丙基-D-葡萄糖4 在NaH 作用下和CS2 以及CH3I 反应以95%产率得到二硫代碳酸甲酯类糖5。以精制甲苯为溶剂，在偶氮二异丁腈(AIBN)的引发下以三正丁基氢化锡为还原剂经Barton-McCombie自由基还原得到3-脱氧双异亚丙基呋喃葡萄糖6， 经过多次反应条件的优化，产率可以稳定在80%以上。
本文采用采用高碘酸原位水解、氧化和还原一锅法制备3-脱氧核糖7。 在合成过程中，反应中间体醛的稳定性较差，而且是以水合物的形式出现，经过反应优化，最终以接近80%的产率得到化合物7，但是反应放量到10 g 以上时，反应产率迅速下降至40%左右。可能的原因是中间体醛基使得核糖4 位的氢有一定酸性，导致异构化等副反应发生，进而转向以D-木糖为原料进行目标分子的合成。 1,2-O-异亚丙基-α-D-木糖8 可以以80%产率从D-木糖一锅法合成得到，反应条件温和，很容易放量到百克级。接着以二氯甲烷为溶剂,Et3N 为碱,低温下选择性合成5-O-苯甲酰基-1,2-O-异亚丙基-α-D-木糖9，产率可以稳定在80%以上。单苯甲酰化产物9 和硫代氯甲酸-O-苯酯反应很顺利以86%产率得到化合物10， 然后采用与合成化合物6 类似的Barton-McCombie 自由基还原条件很顺利地得到3-脱氧核糖11。在硫酸催化下，以醋酸和醋酐为溶剂(10∶1)脱去异亚丙
基保护基团的同时乙酰化得到关键中间体3，产率84%。 该方法容易放大，产率稳定，反应后处理相对简单。
在Vorbrüggen 糖基化条件下, 糖受体3 和N6-苯甲酰基腺嘌呤可以顺利以82%产率得到核苷12，由于2位乙酰基的邻基参与效应，反应仅得到β 糖苷化产物，HPLC 检测没有发现α 糖苷化产物的生成。最后在新制备饱和氨水的甲醇溶液中，110 ℃封管加热可以顺利脱去所有酯基保护基团以95%产率得到虫草素， 产物经过水重结晶后HPLC 分析纯度超过98.5%。
图 2 合成方案 2. 实验部分 2.1 仪器与试剂
北京泰兴有限公司生产的X-4 数字显示显微熔点仪(温度计未校正)； Bruker Advance DPX 400MHz 核磁共振仪，以TMS 为内标, 氘代氯仿(CDCl3)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d6); 电喷雾质谱(ESI-MS)为Bruker AmazonSL 离子阱质谱仪(正离子模式)；旋光测定使用美国鲁道夫Autopol IV-T 旋光仪；紫外为Agilent 8453 紫外仪。常规试剂从Alfa 公司购买。所有溶剂均为分析纯，乙腈、吡啶和二氯甲烷使用前用氢化钙回流干燥，使用前蒸出；甲苯经金属钠回流干燥， 使用前蒸出。薄层色谱(TLC)使用青岛化学工业公司的薄层板(GF-254)，在紫外254 nm 波长或者用10%硫酸显色进行检测。硅胶柱色谱使用青岛化学工业公司的硅胶(200～300 目)。
2.2 实验方法
2.1.2 5,6- 二-O- 异亚丙基-3-O-( 二硫代碳酸甲酯)-α-D-呋喃葡萄糖(5)的合成
将化合物4 (50 g, 0.19 mol)和50 mg 咪唑溶于800mL 无水THF 中，缓慢加入NaH (50 g, 0.19 mol)，氮气保护下搅拌20 min 后，一次性加入CS2 (43.88 g, 0.57mol)，继续搅拌30 min 后，缓慢滴加MeI (49.08 g, 0.35mol)，3 h 后滴加完毕，加完后继续反应15 min 后加入10mL 醋酸中和之前未反应完的NaH，过
滤，滤液浓缩后溶于500 mL 乙醚中，分别用饱和NaHCO3 (200 mL×3)，饱和食盐水(200 mL×2) 洗涤，收集有机相用无水Na2SO4 干燥3 h 后蒸干，残余物通过硅胶层析柱分离得浅橙黄色粘稠状液体5(64 g, 95%)；Rf 0.6 (石油醚/乙酸乙酯, V∶V＝5∶1)； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:5.91～5.89 (m, 2H, H-1,3)，4.66 (d, J＝4.6 Hz, 1H, H-2)，4.33～4.04 (m, 4H, H-5,6a,4,6b)，2.57 (s,3H, SMe)， 1.52,1.40, 1.31, 1.30 (4s, 12H, CMe)；13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 214.7 (C＝S)， 112.4, 109.3 (2C, 2-异亚丙基碳)，105.0 (C-1)， 84.2 (C-2)， 82.8 (C-4), 79.8 (C-5)，72.4 (C-3)，66.9 (C-6)， 26.8，26.6， 26.2，25.2 (4C, 4Me)，19.3 (SMe)；ESI-MS m/z:373.0 [M＋Na]＋.
2.2.2 3-脱氧-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖(6)的合成
物5 (20 g, 57.0 mmol)和AIBN (2.81 g, 17.1mmol)溶解于250 mL 无水甲苯中, 常温搅拌10 min,通氮气,之后加入三正丁基氢化锡(21.6 g, 74.2 mmol)并将体系转移到110 ℃油浴中,回流反应2 h,反应结束后,将体系冷却到室温,另外加入200 mL 乙酸乙酯,分别用10%的KF 水溶液(200 mL×3),饱和食盐水(200mL×2)洗涤,有机相用无水Na2SO4 干燥3 h 后蒸干,残余物通过硅胶柱层析分离得无色粘稠状液体6 (11.2 g,80%)。 Rf 0.5 (石油醚/乙酸乙酯, V∶V＝4∶1)；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 5.75 (s, 1H, H-1)， 4.69 (d, J＝4 Hz,1H, H-2), 4.15～4.01 (m, 3H, H-5,6a,4)，3.76～3.74 (m,1H, H-6b)，2.12～2.09 (m, 1H, H-3a)，1.73～1.71 (m, 1H,H-3b)，1.44, 1.35, 1.28, 1.25 (4s, 12H, 4CMe)； 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 111.2, 109.5 (2C, 2 个异亚丙基季碳)，105.5 (C-1)，80.3 (C-2)，78.5 (C-4)，76.7 (C-5)，67.1(C-6)，35.1 (C-3)，26.7,
＋
26.4，26.1，25.1 (4C, 4Me)；ESI-MS m/z: 267.0 [M＋Na]。
2.2.3 3-脱氧-1,2-O-异亚丙基-α-D-核糖(7)的合成
将化合物6 (8.5 g, 34.8 mmol)溶解于400 mL无水乙酸乙酯中，常温搅拌均匀，加入高碘酸(9.5 g, 41.7mmol)，继续搅拌，体系颜色逐渐由无色变为橙黄色并伴随有大量白色沉淀，原料反应完后立刻过滤，滤液蒸干，溶解于500 mL 乙醇中，激烈搅拌下缓慢加入NaBH4 (1.9 g, 52.1 mmol)，体系由浅黄色变为深棕色最后变为乳白色半透明状，1 h 后停止反应，直接蒸干，残余物溶解于300 mL 乙酸乙酯中，分别用饱和NaHCO3(100 mL×3)，饱和食盐水(100 mL×2)洗涤，收集有机相用无水Na2SO4 干燥3 h 后蒸干，残余物通过硅胶层析柱分离得白色晶体7 (5.0 g, 79%)。Rf 0.2 (石油醚/乙酸乙酯, V∶V＝4∶1)；m.p. 65～66 ℃； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.82 (d, J＝3.5 Hz, 1H, H-1)，4.76～4.74(m, 1H, H-2)，4.41～4.27 (m, 1H, H-4)，3.90～3.87 (m,1H, H-5a)，3.57～3.54 (m, 1H, H-5b)，2.01～1.98 (m, 1H,H-3a)，1.87～1.86 (m, 1H, H-3b)，1.50，1.31 (2s, 6H,2CMe)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 111.3 (异亚丙基碳)，105.5 (C-1)，80.8 (C-2)，78.5 (C-4)，62.9 (C-5)，33.8(C-3)，26.8，26.2 (2C, 2Me)；ESI-MS m/z: 197.1 [M＋Na]＋。
2.2.4 5-O-苯甲酰基-3-脱氧-1,2-O-异亚丙基-α-D-核 糖(11)的合成
将化合物7 (5.0 g, 28.7 mmol)溶解于无水二氯甲烷(30 mL)中，0 ℃搅拌，充氮气10 min，加入无水三乙胺(约3 mL)，缓慢滴加苯甲酰氯(4.94 g, 4.8 mL,