发布时间 : 星期六 文章生产设备清洁验证风险评估报告---副本更新完毕开始阅读
在清洁后放置过程中设备被污染。 4 连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使3 用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，再次被污染。 取样标准未统一。 2 中 通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。 1 12 取样标准不具有代表性。 高 4 2 16 高 取样标准参照口服固体制剂指南制定，加强员工培训。 ①、残留量标准参照口服固体制剂指南制定；②、QC需采用经验证的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。 ①加强员工培训，规范SOP操作；②严格检测前对试剂和仪器检查。 ①加强员工培训，规范SOP操作；②严格检测前对所用试剂和仪器检查。 残留量检验标准错误。 5 标准 与 检测 化验结果合格但实际设备仍有残留。 化验结果不合格但实际合格。 4 ①残留量标准制定不合理；②残留2 量标准检验方法错误。 ①检验人员操作失误；②检验用试2 制、仪器出现差错。 ①检验人员操作失误；②检验用试2 制、仪器出现差错。 4 32 高 4 32 4 低 4 8 1 2清洁验证可接受标准的确定： 2.1目视检查：应无可见残留物、污渍或异物等。
2.2清洁剂残留：取最后一次淋洗水，检测pH值或酸碱度及澄清度，应符合标准规定。 2.3化学残留：应小于每个产品项下的化学残留量检测参照物的最低检测量。 2.4显微检查：应不得有药材粉末特征的植物细胞出现。
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2.5 微生物残留：清洁后设备内表面微生物残留：需氧菌总数应不得过50CFU/25cm。 3对中/高风险项目的重新评估
改进措施实施后对已经确认的中/高风险项目的重新评估。见下表： 序风险潜在失效影号 项目 响 严重程度（S） 发生是否产可检的可生新风测性RPN 能性险 （D） （P） 否 1 4 风险接受 潜在失效原因 控制措施 1 单体设备的自身清洁功设备 能故障或失效。 4 单体设备设计缺陷、材质未达要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求（如喷淋球设计缺陷）。 ①、前期介入设备设计工作，做好DQ； 1 ②、做好IQ、OQ、PQ，加强设备维护保养。 接受
清洁剂的清洗设计参数不合理。 人员清洁操作失败。 2 人员 人员取样失败。 4 清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底。 1 1 4 否 接受 4 加强员工培训，未按SOP操作。 1 实行随时监控。 加强员工培训，在文件及方案中明确需在最1 难清洁部位取样。 ①、事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选1 择恰当的清洁剂； ②、加强员工培训，规范SOP操作。 1 4 否 否 接受 接受 4 未在最难清洁部位取样。 1 4 否 接受 3 原辅料 产品活性成分残留量超标。 4 ①、清洁剂选择不合理；②、人员操作失败。 1 4 环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。 4 加强HVAC、水或者压缩空气系HVAC、水或者压统的维护保养缩空气失效导致工作，验证前予清洁验证失败。 以确认，确保清洁验证的顺利进行。 否 1 1 4 接受 4 微生物污染环境 导致清洁验证可能失败。 在设备最后一次使用、清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 否 4 1 1 4 接受 4 在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（待清洁放置时间）太长。 通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，1 并写入操作SOP。 否 1 4 接受
在清洁后放置过程中设4 备被污染。 连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，再次被污染。 取样标准未统一。 通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，1 并写入操作SOP。 取样标准参照口服固体制剂指南制定，加强员工培训。 否 1 4 接受 5 标准 取样标准不与 具有代表检测 性。 否 1 1 4 接受 4 残留量检验4 标准错误。 ①、残留量标准参照口服固体①、残留量标准制剂指南制定；制定不合理；②、②、QC需采用经1 残留量标准检验验证的残留量方法错误。 检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。 否 接受 1 4
六、生产设备清洁验证的范围和程度风险评估
根据国家GMP及公司《验证管理规程》的要求,在新增生产线及生产设备新增品种时应进行清洁验证。
前处理新增生产产品：板蓝根颗粒、三七片、六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）和桂附地黄丸（浓缩丸）。
提取车间新增生产产品：板蓝根颗粒、逍遥丸（水丸）和桂附地黄丸（浓缩丸）。 丸药车间新增生产产品：六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）、桂附地黄丸（浓缩丸）。 片冲车间新增生产产品：板蓝根颗粒、三七片和维生素B1片。
六味地黄丸（水蜜丸）是由熟地黄、酒芋肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味药材粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜35～50g与适量的水混合制丸，干燥，制成水蜜丸，即得。
桂附地黄丸(浓缩丸)是由八味药材组成，泽泻、茯苓粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35（20℃）的清膏；熟地黄切片，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35（20℃）的清膏；山茱萸及牡丹皮40g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以70%乙醇为溶剂，浸渍24小时，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30～1.35（20℃）的清膏，剩余的牡丹皮及其余山药等三味粉碎成细粉，与上述各清膏混匀，制成浓缩丸，干燥，打光，即得。
逍遥丸(水丸)是由七味药材组成(柴胡、当归、白芍、炒白术、茯苓、炙甘草、薄荷)，粉碎成
细粉，过筛，混匀。另取生姜，加水煎煮二次，每次20分钟，滤过。取上述粉末，用煎液泛丸，或与煎液混合后制丸，干燥，即得。
三七片是由三七500g，粉碎成细粉，加辅料适量，制成颗粒，压制成1000片。即得。 板蓝根颗粒是由取板蓝根1400g，加水煎煮二次,第一次2小时,第二次1小时,煎液滤过,滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(50℃)，加乙醇使含醇量为60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和湖精，制成颗粒，干燥，制成1000g。
维生素B1片是由维生素B1，粉碎成细粉，加淀粉、糊精混合均匀，制成颗粒，压制成片，即得。 1.前处理车间：
此次认证期间，前处理车间只对板蓝根颗粒、三七片、六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸(水丸) 和桂附地黄丸(浓缩丸)五个产品的所有药材进行净选、洗净、切药、烘干，再按各自生产工艺进行生产。因洗药机、滚刀式切药机、转盘式切药机、热风循环烘箱、中药蒸煮锅均在非洁净区，且只是对药材进行粗加工，根据风险评估，这些设备清洁验证只需进行目测检查即可。
三七片、六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸(水丸) 和桂附地黄丸(浓缩丸)四个产品中的熟地黄、酒萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、附子(制)、肉桂、柴胡、当归、白芍、炒白术、炙甘草、薄荷和三七共十五味药材需进行消毒、粉碎及混合。
因桂附地黄丸(浓缩丸)处方中附子(制)含有微量有毒成分，即：乌头碱、新乌头碱、次乌头碱，且新乌头碱所占的比例最大。经过风险评估，含有有毒成分存在的产品，是我们清洁验证中的重点，应检测有毒成分的化学残留量，故选择附子药材的有毒成分新乌头碱作为化学残留参照物，在生产桂附地黄丸(浓缩丸)时对双扉热风循环烘箱、粉碎机组和混合机这三台设备开展连续三批清洁验证。 2.提取车间：
此次认证期间，提取车间只对桂附地黄丸(浓缩丸)的熟地黄、酒萸肉、茯苓、泽泻、牡丹皮进行煎煮、浓缩、收膏工序；逍遥丸(水丸)的生姜进行煎煮；板蓝根颗粒的板蓝根进行煎煮、浓缩、醇沉、回收乙醇、浓缩工序。
以上几味药材中，熊果酸不溶于水；丹皮酚微溶于水；马钱苷、莫诺苷、毛蕊花糖苷易溶于水；23-乙酰泽泻醇B不溶于水；6-姜辣素、8-姜酚、10-姜酚易溶于水；板蓝根药材的主要成分（R，S）-告依春能溶于热水(因清洁这些设备及管道时，我们采用热水清洁)。这些主要成分中，丹皮酚所占比例最大，故选择丹皮酚作为化学残留参照物，在生产桂附地黄丸(浓缩丸)时对提取车间的这些设备开展连续三批清洁验证。
因直筒提取罐、渗漉液贮罐、酒精回收浓缩器、提取罐、三效浓缩器、提取液贮罐、醇沉液贮罐均在非洁净区，是对药材进行加工，这些设备中附带许多管道，且清洁中使用清洁剂，故应对最后一次淋洗水进行检测其pH 值与澄清度，应与清洁用水一致。 3.丸药车间：
此次认证期间，丸剂车间一共生产三个品种，生产顺序分别是：六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸)。丸药车间将前处理的混合粉及提取车间的浸膏或煎煮液，按各品种