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验 证 文 件
文件名称：生产设备清洁验证风险评估报告 文件编号：TS-YZ-FX-052-01 部 门 QA QA QA 起草人 QC QC负责人 质量部副经理 车间主任 车间主任 车间主任 审核人 QA主管 设备负责人 生产负责人 批准人 质量负责人 人 员 签名及日期
×××有限公司
一、目的
2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染，以及GMP附录2《确认与验证》相关规定。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”
本报告的目的就是运用质量风险管理的工具，全面评估车间的生产设备清洁验证，通过质量管理方法评估后，确定生产设备清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保生产设备清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。 二、范围
评估包括生产系统需要清洁所涉及的生产设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：
生产系统需要清洁的所有生产设备及管道
物料：包括活性成分、中间体、辅料、清洁剂等。
清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其他辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯化水系统）等。
关键人员操作和培训：该岗位操作人员的规范操作及培训。 三、评估方法
进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点：
1.风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
2.风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。 3.判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可检测性的评定等级均分为四级。 3.1严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度等级，如下：
严重程度（S）的评定等级表 等级 1 2 3 4 严重程度 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，对产品质量受到一定影响，导致患者处于一定危害之中。 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。 3.2可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。可能性程度等级，如下：
发生的可能性（P）的评定等级表 等级 1 2 3 4
发生的可能性 发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败 偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误 极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误 肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误 3.3可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：
可检测性（D）的评定等级表 等级 1 2 3 4 可检测性 潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止 潜在的缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止 潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小 目前的控制方法检测不出潜在的缺陷 3.4 RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN = S×P×D），用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。 测量范围1-64 严重程度× 可能性× 可检测性 RPN：风险优先数量等级判定 RPN≤7 8≤RPN≤16 RPN＞16 低 中 高 四、通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素 1、清洁验证的要求：外观检查、清洁剂残留、显微检查、化学残留、微生物残留。 2、现在执行的相关质量控制点参数 3、相关设备及管道系统 4、相关控制系统及环境设施 5、人员操作及培训
6、相关取样标准及残留量测定等检验标准
五、失效模式和效果分析（FMEA）
1对影响清洁验证的效果的工艺参数FMEA分析评估
影响清洁验证的效果的工艺参数FMEA分析评估表 序风险潜在失效影号 项目 响
严重程度（S） 潜在失效原因 发生的可能性（P） 可检风险测性RPN 等级 （D） CAPA实施措施
1 设备 单体设备的自身清洁功能故障或失效。 4 单体设备设计缺陷（如有死角）、材质未达要求或2 维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求。 清洁剂在极端情况下流速、流型等3 参数达不到要求，清洁不彻底。 未按SOP操作。 未在最难清洁部位取样或未取下全部残留。 3 中 1 8 ①、前期介入设备设计工作，做好DQ； ②、做好IQ、OQ、PQ，加强设备维护保养。 清洁剂的清洗设计参数不合理。 人员清洁操作失败。 2 人员 人员取样失败。 产品活性成分残留量超标。 原辅料 难于清洁的辅料残留量超标。 清洁剂残留量超标。 环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。 微生物污染导致清洁验环境 证可能失败。 在设备最后一次使用、清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 高 2 24 4 4 2 24 高 高 加强员工培训，实行随时监控。 加强员工培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样。 ①、事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂； ②、加强员工培训，规范SOP操作。 合理选择专属性强、低残留的清洁剂。 加强HVAC、水或者压缩空气、的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。 4 3 4 48 高 4 3 4 ①、清洁剂选择不合理； ②、人员操作失败。 4 2 32 中 2 1 8 4 清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。 中 2 1 8 中 4 HVAC、水或者压缩空气失效导致清2 洁验证失败。 1 8 中 4 3 1 12 4 4 在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（待清3 洁放置时间）太长。 中 通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，并写入操作SOP。 1 12