发布时间 : 星期日 文章药品研发申报基本要求 - -质量部分Microsoft Word 文档更新完毕开始阅读
加速温度和时间可进一步降低。取样检验日期：0、1、2、3、6月（不建议合并检验，特别是1月、2月、3月、6月）。
长期试验：样品稳定，首选30℃±2℃，RH65%±5%，其次25℃±2℃，RH60%±5%，冷藏样品长期条件为5℃±3℃，冷冻样品根据实际样品特点指定。取样检验日期：0、3、6、12、18、24、36、48、60月（不建议合并检验）；设计时根据产品初步稳定性试验结果尽量设计较长有效期，如原料药5-6年，制剂3-5年。
说明：根据参考文献及初步稳定性试验结果，对于不稳定性样品考察，可多条件同时进行（以节约稳定性研究时间）；工艺验证及动态批样品、临床试验批样品原则上都需进行稳定性留样考察（考察点：加速3月、6月；长期3月、6月、9月、12月、18月、24月等）。 4.7.4 检验项目
口服原料：外观、熔点、比旋度、pH（不稳定品种）、溶液颜色与澄清度、干燥失重或水分、有关物质、对映异构体、含量等；
注射原料：在口服原料基础上增加微生物指标：无菌/细菌内毒素/微生物限度（加速6月、长期6月、12月、24月）；
口服制剂：外观、溶出度/释放度/崩解度/融化性、有关物质、对映异构体、水分或干燥失重、微生物限度（加速6月、长期6月、12月、24月）、含量
普通注射剂：外观、有关物质、对映异构体、PH、溶液颜色与澄清度、不溶性微粒、可见异物、无菌\\细菌内毒素（加速6月、长期6月、12月、24月）、含量
NDDS注射剂：外观、有关物质、对映异构体、PH、不溶性微粒、可见异物、包封率、释放度、粒径、无菌\\细菌内毒素（加速6月、长期6月、12月、24月）、含量
脂肪乳制剂：在普通注射剂基础上增加脂肪乳指标：甲氧基苯胺、过氧化值、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂乙醇胺、磷脂酰胆碱或总磷、游离脂肪酸、甘油、大豆油等。 4.7.5 使用中产品稳定性
凡涉及注射剂配伍使用及多剂量包装开启后稳定性需考察产品使用稳定性： 项目 配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性 制剂与用药器具相容性 其他实验
表格注释：
放置条件：根据使用说明书（参比制剂及自拟）及前期研究确定，一般为30℃（有遮光、降温要求另外设置）；
考察时间：根据使用说明书、最长使用时间2倍即可；
考察项目：外观、可见异物、不溶性微粒、溶液颜色与澄清度、有关物质与含量、包封\\释放\\粒径、 4.8 质量标准制定依据
在标准起草依据中逐条分析已建立分析方法可靠性（建立和验证概述）、多批样品检测结果及稳定性结果，限度制定依据。说明放行标准和货架期限度选择依据。
凡涉及参考标准（同品种或同类品种），建议以列表形式体现标准方法和限度间异同。特别是对参考方法的修改与完善、限度的改变，均要有充足理由依据（优势和必要性）。
放置条件 考察时间 考察项目 分析方法验证 研究结果
凡没有收入标准的项目，需要说明不控制充分依据。
对发生方法改变的项目，需要在起草说明中阐述方法变化情况、对检测结果影响。 对方法后验证项目，需要在起草说明原因，等质量风险的影响评估。
标准起草及样品检验结果、稳定性试验结果分析中，体现和原研质量一致性、控制有效性。 4.9批检验报告
批检验报告至少包括3批中试样品，已进行验证产品，建议将验证报告一并放入批检验报告中（以附件体现）；列出各批次（小试、中试、验证）检验结果汇总（和原研对比）。 4.10 包材相容性 4.10.1 研究范围与材料
研究范围：吸入、注射、眼用、外用；
研究材料：玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃）、塑料（聚乙烯、聚丙烯、多层共挤袋）、橡胶（卤化橡胶、硅橡胶）、金属（铝管、铝箔） 4.10.2 研究内容
包材相容性试验主要包括提取试验、迁移性试验、吸附试验。
提取试验：材料样品的前处理、提取溶剂选择、提取条件确定、建立灵敏、专属分析方法、汇总提取物信息预测浸出物。
提取试验一般包括四种介质、121℃提取60min（水，pH3.5缓冲液，pH8.0缓冲液，模仿胶体/电解质溶液）。
迁移试验：试验条件同加速/长期、样品需正/侧/倒置、加速0天/6月及长期0天/6月/12月/24月取样检测、根据提取物信息设置目标浸出物/包材成分与添加剂降解物、建立灵敏\\专属\\准确分析方法（GC、HPLC、IC、ICP、AAS）、汇总浸出物信息并进行安全性评估。
包材分层的需考虑内层迁至药品中、中层、外层迁至药品中可能性，还需考虑外层油墨或粘合剂不会迁至药品中；半透材料也需考虑外层油墨或粘合剂不会迁至药品中。
根据浸出物浓度\\每日最大用量计算每日摄入浸出物量，与PDE比较安全性。PDE由文献、毒性数据库获得；其他按TTC：1.5μg/d计算。
HPLC/GC验证内容：专属性、线性范围、准确度、精密度、检出限、定量限、耐用性； ICP验证内容：线性范围、精密度、检出限、定量限、准确度、专属性。
吸附试验：根据加速、长期试验结果统计，同时增加功能性辅料含量测定并进行方法学验证、空白试验（选择硅硼玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作为队长进行平行试验消除干扰）、分析评估吸附对制剂质量的影响。 5 参考文献
【1】 国?食?药?监?注?[?2?0?1?0?]?3?8?7?号?. 化学药品CTD格式申报资料撰写要求 【2】 ICH Q3D 溶剂重金属要求 【3】 ICH Q3C 溶剂残留量要求 【4】 ICH Q3A 新原料杂质 【5】 ICH M7 基因毒性杂质控制
【6】 ChP2010年版二部分析方法验证指导原则 【7】 ICHQ2A 分析方法论证的文本 【8】 ICHQ2B 分析方法的论证：方法学 【9】 ChP2010年版稳定性指导原则
【10】CFDA：化学药物稳定性研究技术指导原则 【11】ICH Q1A 新原料药及其制剂的稳定性试验 【12】ICH Q1B 新原料药及其制剂的光稳定性试验
【13】ICH Q1C 新剂型的稳定性试验分析方法验证
【14】ICH Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法 【15】ICH Q1E 稳定性数据的评价
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