发布时间 : 星期六 文章药品研发申报基本要求 - -质量部分Microsoft Word 文档更新完毕开始阅读
温稳定性基础上，一般稳定样品试验条件为105℃干燥恒重（4h），不稳定性样品根据试验结果选择降温减压恒重（40～60℃，五氧化二磷干燥剂），或者常温真空干燥至恒重。不含结晶水限度一般控制为0.5%，含结晶水化合物（需证明在该干燥温度下结晶水全部除掉）限度为理论值±10%～20%。
水分：一般控制项目。水分和干燥失重控制目的基本相同，主要适用于含水量高且不稳定、含结晶水且难以加热除尽，限度根据理论含水量及实际测定结果偏差制定，环保性不及干燥失重，不作为首选。 炽灼残渣：一般控制项目。如果残渣用于重金属检测，炽灼温度需降低至600℃，限度一般为0.1%，含氟化合物需用铂金坩埚。
有关物质：主要控制项目，包括起始物料、中间体、副产物、降解产物，分析方法主要为HPLC法，最好采用梯度系统，首选UV检测、杂质对照法或自身对照法，限度制定根据参比样品水平、参考标准或相关文献（特别是代谢物可制定较高限度）和ICH指导原则应进行鉴定和界定。
异构体：产品中涉及异构体：对映异构体和非对映异构体，一般应控制异构体含量，对映异构体一般采用手性色谱柱（可委托上海大赛璐建立分析方法），非对映异构体可在有关物质条件下分离检测（一般以C18长柱为固定相，缓冲盐-甲醇-乙腈系统为流动相），异构体限度根据参考标准、文献资料、原研信息制定（一般为0.5%），如果异构体涉及特殊安全毒性，需更严格控制。
残留溶剂：合成工艺3～5步涉及各类溶剂需进行研究：建立并验证方法，第1、第2、第3类溶剂限度根据ICH指导原则
【4】
【3】
。杂质谱应同原研，否则对超过安全阈值的杂质
制定；其他类溶剂限度可参照毒理安全性数据制定限度，否则需按基因毒性杂质限度制
定。严禁使用1类溶剂，尽量避免使用2类溶剂以及石油醚，一般合成工艺后三步2类溶剂及重结晶溶剂需订入质量标准。
基因毒性杂质：合成工艺中涉及警示结构的起始物料、中间体、副产物等，需进行相关研究，根据研究结果制定限度标准。尽量采用常规分析方法如HPLC、GC、IC等（通过提高进样量、高灵敏度检测器），基因毒性杂质控制最好在合成反应前段如起始物料、中间体等，以减少产品控制成本，终产品限度参照ICH指导原则范围。
晶型：如果产品涉及多晶型，特别是难溶口服原料药，需考虑晶型控制，晶型控制方法可通过IR、熔点、DSC、X-粉末衍射等辅助分析，不建议采用DSC及X-粉末衍射（研究但不订入标准）。 微生物限度：一般口服原料可不控制微生物限度，但营养性物质如葡萄糖、淀粉类建议控制。
⑤含量测定：凡能采用经典容量分析方法，且有关物质已较好控制杂质，含量测定最好采用容量分析方法；如果较易获得经济含量测定对照品，也可采用HPLC\\GC\\UV\\AAS等仪器分析方法，一般采用单点外标，最好和有关物质方法色谱条件一致（包括进样浓度）。
⑥说明：贵重原料、低剂量原料、可试具体情况减少理化项目控制如氯化物、硫酸盐、砷盐、炽灼残渣、重金属等，并可适当减少称样量（如干燥失重取样量由普通的1.0g降为0.5g）。 （2）一般注射用原料
一般注射用原料标准在一般口服原料标准基础上，需重点考察安全性项目：
微生物限度：一般控制项目，参照制剂要求制定。如果制剂剂量很低（μg/剂）且原料药属贵重药品，可不进行微生物限度控制。
细菌内毒素：一般控制项目，控制标准参照制剂要求制定。如果制剂剂量很低（μg/剂）且原料药属贵重药品，可不进行细菌内毒素控制。
溶液颜色与澄清度：溶剂首选水或制剂相应溶剂，浓度不得低于制剂浓度，澄清度一般要求为0.5号浊度标准液，白色～类白色固体的颜色控制一般为黄色1号标准比色液，其他有色固体根据样品实际检测结果结合参考标准、原研信息制定合理限度。 （3）无菌用原料
无菌用原料标准在一般口服原料标准基础上，需重点考察安全性项目：
【5】
制定。
粒度：口服固体制剂一般考虑粒度，特别是难溶性口服原料药，但结合制剂工艺研究进行控制在适当粒度
无菌：关键控制项目，参照制剂要求制定。需在方法验证基础上明确具体操作标准。 细菌内毒素：关键控制项目，控制标准参照制剂要求制定。
热原：尽量用细菌内毒素试验代替热原法，除非无法排除干扰，控制标准参照制剂要求制定。
溶液颜色与澄清度：溶剂首选水或制剂相应溶剂，浓度不得低于制剂浓度，澄清度一般要求为0.5号浊度标准液，白色～类白色固体的颜色控制一般为黄色1号标准比色液，其他有色固体根据样品实际检测结果结合参考标准、原研信息制定合理限度。 4.2.3.2 制剂标准 （1）一般口服制剂
①标示含量：低剂量（≤10mg）：90%～110%；高剂量，95%～105%；微量成分、分析方法误差、基于产品稳定性考虑，80%～120%或适当扩展； ②性状：根据剂型外观性状制定。
③鉴别：建议1～3项，含化学鉴别（金属离子,酸根离子,特征元素如F、S,特征基团如醛糖、丙二酰脲），仪器鉴别（HPLC、UV、AAS、IC、GC）；其中理化鉴别1～2项即可，仪器鉴别首选HPLC和UV(包括最大和最小吸收波长，溶剂首选经济环保溶剂)。 ④检查：
有关物质：主要控制项目，包括原料工艺杂质、制剂降解产物，分析方法尽量同原料，杂质种类、限度取舍要与原料标准吻合，与参考标准（BP、USP）、原研制剂水平相吻合，超过安全性阈值的杂质需鉴定和界定。杂质控制重点在于制剂工艺及制剂稳定性中降解杂质，如果仅仅是原料工艺杂质，制剂标准可不单独控制。
异构体：控制标准和要求同原料，如果制剂工艺及稳定性过程，异构体不增加，可不控制。
残留溶剂：制剂工艺涉及有机溶剂需进行研究：建立并验证方法，第1、第2、第3类溶剂限度根据ICH指导原则
【4】
制定。残留水可通过水分或干燥失重控制，限度根据工艺特点及产品稳定性要求、原研制剂检
测水平制定。
基因毒性杂质：基因毒性杂质最好在原料控制而不在制剂中控制，除非制剂降解产生基因毒性杂质，分析方法与标准限度同原料。
溶出度：口服制剂需重点考察溶出度、释放度，至少有区分能力(45min～120min≥85%)的4条溶出曲线（水、pH1.2盐酸、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐，缓释制剂还需增加pH6.0磷酸盐）与原研对比一致性。溶出度测定方法首选UV法（设计好稀释倍数、排除辅料干扰），其次为HPLC方法。要求小试三批、中试三批四条曲线：100≥f2≥50。如果溶解性不佳药物可适当表面活性剂，但原则上不得高于3%。溶出度标准首选酸或水，胶囊剂首选篮法100转，片剂首选浆法50转，速释制剂首选单点（30～60min≥70～85min）；肠溶片溶剂：0.1mol/L盐酸→pH6.8醋酸盐）；缓释制剂，最好有三个取样点，限度根据释放曲线制定（10%～30%、40%～60%、70%～90%）。
崩解时限/融化时限：一般控制项目，按药典一般要求进行，已控制溶出度、释放度项目可不控制；pH非依赖性、在15min前均快速释放的制剂，建议进行溶出度对比研究后不收溶出度标准，而仅仅通过崩解时限控制。
含量均匀度：对于低含量（20mg/剂）及安全范围窄的产品需制定含量均匀度标准，方法最好与含量方法保持一致（设计好浓度，最好不稀释，溶剂最好安全经济环保）。
装量差异：一般控制项目，如果进行了含量均匀度控制的项目不再控制装量差异。 微生物限度：一般口服制剂均需控制微生物限度，在方法验证基础上明确具体分析方法。
⑤含量测定：含量测定最好采用HPLC\\GC\\UV\\AAS等仪器分析方法，一般采用单点外标，最好和有关物质方法色谱条件一致（包括进样浓度）。 （2）一般注射剂/滴眼剂
一般注射剂在口服制剂（不考察溶出度/崩解度）基础上，需重点建立如下标准方法与限度： 无菌：关键控制项目，在方法验证基础上明确具体操作标准。
细菌内毒素：关键控制项目，根据用法用量、参考标准确定限度标准。 热原：尽量用细菌内毒素替代热原，除非无法排除干扰。
渗透压摩尔浓度：原则上大输液产品要求渗透压摩尔浓度，小水针可不控制，限度根据自制样品和原研制剂测定结果，处方分析结果，确定标准值±10%。
PH值：pH尽量中性或近中性，范围参考原研制剂及参考标准，或测定结果基准值±1～1.5内。
溶液颜色与澄清度：无菌分装及冻干制剂需考察溶液颜色与澄清度，标准方法与限度最好与原料保持一致，且不得低于参考标准、原研信息。
不溶性微粒：一般控制项目，参见药典标准附录制定。 可见异物：一般控制项目，参见药典标准附录制定。
相对密度：一般注射剂不建议增加该控制，除非参考标准或粘度较大、其他各组分控制不足。 粘度：滴眼剂中一般控制项目，限度根据参考标准、参比信息，样品实际测定结果制定。
晶型：冻干或无菌分装注射剂，如果涉及溶解性与晶型相关性，需考察晶型，首选方法为X-粉末衍射，也可结合熔点、DSC、IR等协作控制。
抗氧剂：对注射剂中抗氧剂需制定定量检测方法，放行标准限度较高（60%～100%），货架期标准可较低（20%～50%）。首选经典滴定\\UV\\HPLC\\IC方法，外标法定量（标准曲线）。
防腐剂：对滴眼剂中防腐剂需制定定量检测方法，限度一般同含量范围。首选经典滴定\\UV\\HPLC\\IC方法，外标法定量（标准曲线）。 （3）营养脂肪乳注射剂
营养脂肪乳注射剂在一般注射剂基础上（不涉及溶液颜色与澄清度、晶型、防腐剂）基础上，需重点建立如下标准项目（分析方法和限度参照脂肪乳注射液、丙泊芬注射液、前列地尔注射液、氟比洛芬酯注射液等标准制定）
游离脂肪酸：氢氧化钠溶液滴定，一般限度0.1%（经验值）。
粒径：首选马尔文激光衍射粒度分析仪，根据参考标准、参比信息及样品实际测定结果制定：平均粒径（0.2～0.3um），90%粒径值不得过（0.4um），大于（1um）的粒径不得过（2%），大于（3um）的粒径不得检出。其中括号内数据为一般经验值。
过氧化值：硫代硫酸钠滴定液滴定，一般货架期限度1.0mEq/L，但放行限度应更严。 甲氧基苯胺：UV显色，一般货架期限度5.0，但放行限度应更严。
溶血磷脂酰胆碱/溶血磷脂乙醇胺/磷脂酰胆碱：HPLC，可同时测定3成分含量。
总磷：UV显色，根据处方量控制限度：理论值±10%，利用HPLC测定磷脂酰胆碱可不控总磷。 甘油：化学滴定，根据处方量控制限度：理论值±10%。 大豆油：HPLC-ELSD，根据处方量控制限度：理论值±10%。 （4） NDDS注射剂
NDDS注射剂主要包括蛋白纳米粒、脂质体、微球、微晶等特殊制剂，在普通注射剂质量控制基础上，重点控制：
粒径：一般采用纳米粒径仪测定，限度参照参比制剂确定。
包封率：根据剂型特点建立适合包封方法，一般限度要求在90%以上；微量成分可放宽到80%以上。 释放度：根据产品释放特点制定有效控制方法，限度参照参比制剂确定。 （5）组合包装注射剂
组合包装包括粉-液；液-液双室或三室制剂，混合后为均一性大容量注射剂。可分别按单袋要求制定相应质量标准，但需重点考虑包装相容性和配伍稳定性。 注射用抗生素-葡萄糖/氯化钠注射液；
复方氨基酸-葡萄糖/氯化钠/复方电解质注射液； 复方氨基酸-脂肪乳-葡萄糖/氯化钠/复方电解质注射液。
基于药物经济学原理，最好采用HPLC或氨基酸分析仪能一次测定多种氨基酸及有关物质：限度为80%～
120%（控严为90%～110%，主要针对高含量氨基酸）；复方电解质注射液可用IC同时测定处方中多种阴阳离子（或IC测定阴离子，ICP/AAS测定阳离子），高组分限度为90%～110%，低组分浓度为80%～120%；脂肪乳控制同（3）项下，其他注射剂控制同（2）项下。 4.2.3.3 其他物料标准
（1）起始物料/关键辅料/关键试剂
起始物料/关键辅料/关键试剂控制基本同原料，但根据工艺筛选试验结果，可适当减少控制项目、放宽控制限度、简化分析方法。
基本控制项目包括性状、鉴别（HPLC）、有关物质（归一化法）和含量（外标法），如果涉及其他关键指标如水分（影响本身稳定性或影响下游产品质量）、异构体（影响下游产品质量）、熔点（本身质量关键参数）、残留溶剂（影响下游产品质量）、基因毒性杂质（影响下游产品质量）等需根据工艺筛选试验结果制定。 （2）中间体
中间体包括原料合成各步中间体及制剂生产过程中间体（口服混合、干燥、制粒、装填；注射剂配液、灌装、灭菌、灯检），基于药物经济学原理，尽量减少中控项目，但限度根据工艺要求确定：
原料中间体：有关物质（首选HPLC，归一化法）；根据工艺要求可增加含量（首选HPLC、外标）、水分/或干燥失重、异构体（首选手性色谱柱的HPLC，归一化法）、基因毒性杂质（首选HPLC，外标法）等。 口服制剂中间体：含量（首选UV）、水分/干燥失重、粒径。 注射剂中间体：pH、含量（首选UV）、外观。 4.3 分析方法
分析方法不仅针对订入质量标准的方法，也包括未订入质量标准的方法，需按SOP形式列，体现相关实验操作要素，如具体色谱条件，洗脱方式，检测波长，定量方法、计算公式等。
常规统一检测项目，采用药典附录收载的通用方法，如水分、干燥失重等；抗生素含量测定方法尽可能用理化或HPLC方法，不建议用微生物效价法。
分析方法首选通用、经典、经济、环保的分析方法；针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法如液体物质首选GC，无机阴离子（特别是多成分混合离子）首选IC，一般有机化合物首选HPLC。 4.4 方法开发验证 4.4.1 验证依据与验证项目 验证依据
【6～8】
：
ChP2010年版二部分析方法验证指导原则； ICH Q2A 分析方法论证的文本； ICH Q2B 分析方法的论证：方法学。 验证项目：
药典通用方法或常规经典方法可不验证（熔点、氯化物、硫酸盐、pH、干燥失重、水分、一般重金属、炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、不溶性微粒、可见异物、装量差异、粘度、相对密度、折光率、摩尔渗透压等）；
自建立或修改方法需要验证：鉴别、有关物质、对映异构体、基因杂质、其他特定杂质、含量、含量均匀度、溶出度、残留溶剂、无菌、细菌内毒素、微生物限度。 验证项目见下表：
项目 准确度
鉴别 杂质定量 杂质定性 含量、溶出度 -
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-
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