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药品研发申报基本要求----质量部分
摘要：药品研发申报资料基本要求是结合CDE审评技术要求制定的基本规范（保证不大补、不退审为根本目的），格式满足CTD要求及综合美学原则，内容旨在体现科学有效质控模式和方法，保证产品和原研一致性，保证分析方法经济、环保、专属、精密、准确。主要内容包括： 格式形式（格式排版、内容表达形式、表格、附图、附件）
质量标准（一般口服原料、注射用原料、一般口服制剂、一般注射剂、脂肪乳、NDDS、组合包装、起始物料、中间体、关键辅料） 分析方法（方法基本要求） 分析方法验证（具体技术要求） 起草说明（具体技术要求） 杂质分析（具体技术要求） 批检验报告（具体技术要求） 对照品（具体技术要求） 稳定性（具体技术要求）
1. 目的：为了规范药品分析研发设计、文件审核与资料撰写，保证申报资料规范性要求，特制订本要求。 2. 适用范围：本要求适用于分析部项目研发全过程（立项准备、方案设计、方法开发与验证、分析方法转移、质量标准起草、稳定性设计与研究、过程节点审核、申报资料撰写与审核）。 3. 职责：
3.1 部门负责人：根据本要求对项目研发进行全程有效管控（效率和质量的度）。
3.2 项目负责人（总负责人、质量负责人、专项负责人）：根据本要求进行立项启动准备、试验方案设计、方法开发与验证、方法转移交接、质量标准起草（起始物料、中间体、关键辅料、API、制剂）、稳定性设计与试验、含量对照品及杂质对照品鉴定与标定、杂质分析、资料撰写与修改。
3.3 试验复核/审核人员：根据本要求对试验方案、试验结果、申报资料、质量标准进行复核、审核。 4. 申报资料基本要求 4.1 格式形式 4.1.1 资料格式排版
字体字号：宋体小四；标题加粗；
行距段距：1.5倍行距，表格后第一段文字增加0.5倍行距，其他段间不需额外段距，首行缩进2字； 页码规定：所有资料均编页码，首页“0”不打印，打印位置：页面低端、居中； 页边距离：适中：上、下：2.54cm，左、右：1.91cm。 4.1.2 内容表达形式
文字语句：简练清晰、逻辑条理、不重复（多采用索引引用、综述、参考文献文字描述尽量精简）、不含混、不啰嗦、无错别字、无病句。
段落编号：严格按CTD格式排序[1]，无缺项漏项，也不重复描述；原料项下“S”，制剂项下“P”，CTD编号之后不再续编，而按新编号，如： 3.2.S.4.3 分析方法验证 （1） 验证表格 （2） 方法筛选
（3） 验证内容（验证内容顺序应和验证表格顺序保持一致） ① 专属性 ② 线性 ④ 精密度 Ⅰ 重复性 Ⅱ 中间精密度
i 第一天 ii 第二天
4.1.3 表格与文中附图
线条格式：三线表格，线条普通粗细； 字体字号：宋体5号；
行距位置：单倍行距，居中，表格自动缩放到窗格位置；
单位表示：在表头列出单位，如：重量（g），含量（%），表中数据不再列单位； 有效数字：和原始记录保持一致，取舍与计算精度一致（峰面积保留4位有效数字）；
表格排版：紧凑排版，尽量有效排满窗格内容，尽量排列在同一页，尽量竖排表格；相似内容排版格式尽量一致（如含量回收和残留溶剂回收等，重复性和中间精密度）；
表头格式：宋体5号，加粗，无段前距离，居中，编号在相应资料编号后按序排列，如表3.2.S.4.3-1； 表尾格式：第一段文字段前缩放0.5倍行距，表尾注释字体宋体5号，单倍行距，与表格无段间距离； 文中附图：主要限于线性等较小图，最好附于表格中（左边是试验数据，右边是线性曲线），去掉边框、网格线、背景颜色、字体加粗，线条普通粗细，标注回归方程；其他色谱附图建议以全图附于资料后面。 4.1.4 参考文献、参考附件、参考附图
参考文献：研究中涉及参考质量标准、参考分析方法、研究指导原则等以参考文献列出，在相应内容文字后以
【X】
标注，并与最后参考文献【X】列表及具体所附文献一致，除中文和英文外重要参考文献需同时提
供翻译件；
参考附件：研究中涉及其他参考研究资料、供货来源证明、特殊验证试验等以参考附件列出，在相应内容文字后以
【X】
标注，并与最后参考附件【X】列表及具体所附附件内容一致。
参考附图：研究中涉及关键性色谱图（证明研究真实性、科学性）以参考附图列出，并非全部附图，不能太多也不能太少；在相应内容后列出编号，其编号为相应章节后按序号排列，如附图3.2.S.4.3-1；在具体附图前列出附图目录（编号、附图名称）；附图以PDF格式保存并打印，附图下中位置为附图编号、附图名称，如附图3.2.S.4.3-1 有关物质专属性—高温降解；附图3.2.S.4.3-10 含量测定准确度—50%回收试验： UV：一般UV吸收值测定数据不附，仅附鉴别和UV检测方法开发的扫描图谱（对照品或精制品、杂质对照品、三批中试及验证样品）；
IR：鉴别（对照品或精制品、杂质对照品、三批中试及验证样品）；
HPLC有关物质/异构体：方法筛选重点图谱、方法验证的关键图谱（辅料、溶剂空白、各条件降解样品与对应空白、系统适用性、线性、回收、耐用性、三批小试、中试及验证样品测定、各稳定性考察点）； HPLC、IC、LC-MS含量/溶出度/含量均匀度：方法筛选重点图谱、方法验证的关键图谱（辅料、溶剂空白、各条件降解样品与对应空白、系统适用性、定量限与检出限、回收、含量测定三批小试、中试及验证样品测定与稳定性时间点末端）；
GC残留溶剂/含量：方法筛选重点图谱、方法验证的关键图谱（辅料、溶剂空白、系统适用性、线性、回收、耐用性、三批小试、中试及验证样品测定）；
滴定法含量：滴定曲线（重复性、三批小试、中试及验证样品测定、各稳定性时间点）
AAS、ICP、粒径测定、渗透压、微粒水分滴定等：普通测定数据可不附相关电子数据，最多附0天检测数据及稳定性末端检测数据（粒径）；
其他结构确证图谱如MS、DSC、TGA、X-ray、NMR等：结构确证图谱原则上都要附上。 4.2 质量标准 4.2.1 标准格式
CTD格式标准：见下表：
表3.2.S.4.1 XX品种质量标准
检查项目 性状 鉴别 有关物质 残留溶剂 ……
含量/标示含量
方法（编号） 放行标准限度 货架期标准限度
备注：编号为具体方法SOP编号，由QA提供 ChP格式标准：实例如下：
中文名 英文名 汉语拼音
结构式（API、起始物料、中间体）
分子式 分子量（原料）
本品为（化学名）。按干燥品/无水物计算，含（分子式）不得少于99.0%（原料）。 本品含应为标示量的90.0%～110%（制剂）。 【性状】外观，臭，味
溶解性、熔点、吸收系数、比旋度（原料） 【鉴别】（1） （2）
【检查】常规检查项目 有效性项目 安全性项目 纯度要求 【含量测定】 【类别】 【规格】 【贮藏】 【有效期】
4.2.2 基本技术要求
标准涵盖范围：API及起始物料、中间体、试剂，制剂关键辅料，产品。
放行标准和货架期标准：药品标准包括放行标准和货架期标准，原则上放行标准高于货架期标准，特别是稳定性变化项目，如果一致，需要说明理由（在CTD标准表格后注释简述并在起草说明详细分析），检验报告依照限度为放行标准；起始物料、中间体、关键辅料可仅提供货架期标准，但若涉及不稳定物料，需
根据稳定性重点考察标准限度合理性。
ChP标准：格式排版、文字表述参照中国药典二部正文要求撰写，以资料附件形式提交。限度为货架期标准，涉及已知杂质结构、名称附于标准之后。
质控水平：不得低于国内外同类品种法定标准，特别是USP、EP/BP、ICH标准及EMA、USA相关指导原则要求。
4.2.3 标准制定参考 4.2.3.1 API标准 （1）一般口服原料
①含量限度（按干燥品或无水物计）：滴定法：一般≥99.0%，最低≥98.5%；HPLC法：98.0%～102.0%；β-内酰胺抗生素≥95.0%，其他更低限度要求需有充分依据（和原研对比、USP、EP标准参考）； ②性状：
外观：根据小试、中试、工艺验证多批样品外观、结合原研文献与实物制定，原料主要是颜色（规定范围）和性状（是否结晶）；制剂包括内容物外观和剂型特征；关于臭和味最好不限定（不易判断、涉及安全性）。 溶解性：考虑分析可能涉及溶剂、合成工艺使用溶剂特别是最后重结晶溶剂（毒性大的1、2类溶剂最好不研究）。
熔点：如果熔点在80～200℃，不分解建议增加熔点项（分解样品熔点项需说明控温范围），若熔点过高、或过低、分解严重可不收人熔点项。
比旋度：如分子结构有手性中心，需增加比旋度控制，溶剂尽量经济环保，供试液浓度尽量大，限度范围不能过窄（最好根据18.5℃与21.5℃测定多批平均值制定）。 吸收系数：最好不收入标准。
相对密度/折光率/粘度：油状液体可视情况控制，根据小试、中试、工艺验证多批样品测定结果、结合原研文献与实物测定结果制定，粘度和相对密度尽量不收人标准。
③鉴别：建议2～4项，含化学鉴别（金属离子,酸根离子,特征元素如F、S,特征基团如醛糖、丙二酰脲），仪器鉴别（IR、HPLC、GC、AAS、IC、UV）；其中理化鉴别1～2项即可，仪器鉴别首选IR和HPLC，UV鉴别最好包括最大和最小吸收波长，溶剂首选经济环保溶剂。 ④检查：
酸碱度:一般控制项目，最简洁方法测定溶液或过滤后溶液pH值，在1～2范围较合适，限度参考小试、中试、工艺验证多批样品测定结果、结合原研文献与产品测定结果制定。不建议采用酸碱滴定法（目的不仅是显示产品pH值，也可控制反应残留游离酸碱）。
溶液颜色与澄清度：一般口服原料可不控溶液颜色和澄清度，但对于稳定性欠佳、对产品安全性有风险品种需控制；另外参考标准已控制的需保持一致。溶剂首选水或经济环保的溶剂，浓度一般在10～100mg/ml，澄清度一般要求为1号浊度标准液，白色～类白色固体的颜色控制一般为黄色1号标准比色液，其他有色固体根据样品实际检测结果结合参考标准、原研信息制定合理限度。
氯化物：合成工艺后三步使用含无机氯离子的原料、制剂，或反应中生成含氯离子的副产物，建议增加氯化物鉴别，限度0.01%～0.1%。其他品种可研究，但不必收入标准。
硫酸盐：合成工艺后三步使用含无机硫酸根的原料、制剂，或反应中生成含硫酸根的副产物，建议增加硫酸盐鉴别，限度0.01%～0.1%。其他品种可研究，但不必收入标准。
重金属：一般控制项目。产品工艺中没有使用重金属，或者属第2类（Cu、Mn等）、第3类（Fe、Zn等）重金属，按药典一般重金属检查法（首选第1法、第3法，其次为第2法），限度为10～20ppm。若工艺使用第1类重金属催化剂或反映试剂（1A：Pt、Pd；1B：Ir、Rh、Ru、Os；1C：Mo、Ni、Cr、V），需利用AAS或ICP建立重金属检测方法，限度按ICH指导原则制定质。
干燥失重：一般控制项目。产品中含结晶水、吸附水、三类残留溶剂可通过干燥失重控制，在考察样品高
【2】
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砷盐：一般控制项目。可研究，限度为1～2ppm，可以研究，最好不收人标准，除非合成工艺使用含砷物