发布时间 : 星期六 文章健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则更新完毕开始阅读
药代动力学参数。
6.根据步骤1中得出的生物活性暴露量和步骤5中得出的人体药代动力学参数，基于不同的给药方式运用到相应的药代动力学数学模型中估算出人体的生物活性剂量。根据安全范围的大小，除以适当的安全系数，得到以暴露量为基础的人体起始剂量。在考虑了适当的安全系数后，得到的人体起始剂量下的游离药物暴露量应该不超过NOAEL的游离态药物暴露量的1/10。在估算游离药物暴露量时，应考虑物种之间的血清蛋白结合率差异。 六、以最低预期生物效应剂量推算MRSD
对于某些作用机制和作用靶点认识有限、临床前数据的预测价值低的药物，其安全性风险可能更高。可以以最低预期生物效应剂量（MABEL）为其人体初始剂量。该方法的本质与前面描述的以暴露量为基础的估算策略是一致的。为计算最低预期生物效应剂量，研究者必须从药理试验中，根据受体结合特点或功能特点，预测出人体最低生物活性暴露量。继而综合暴露量、药代动力学和药效动力学特征，根据药物的具体情况采用特定的PK/PD模型,推算出最低预期生物效应剂量。 七、总结
本指导原则提供了确定在成年健康志愿者中开展新药临床试验的最大推荐起始剂量的策略。一种情况下可用相关动物的NOAEL换算为HED，除以适当安全系数，得到MRSD。另一种情况下，可用相关动物的暴露量和药代动力学参数换算为人体药代动力学参数，根据预测的人体生物活性暴露量推算人体预期生物效应剂量。一般来说，从安全性的角度考虑，研究者应采用较低的起始剂量。另外，对于临床前数据的可预测性把握不大的药物，采
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用最低预期生物效应剂量作为人体初始剂量可能更为合适。
无论采用何种方法估算，申请人应向临床研究者和审评机构提供充分的临床前研究数据，包括药效、毒理、药代动力学、毒代动力学数据，用于确定首次临床试验最大推荐起始剂量的估算方法及评价该剂量的合理性。
首次临床试验最大推荐起始剂量的确定应由多部门、多专业共同探讨，应综合所有的临床前数据及类似化合物或同一作用机制化合物既往的临床经验和数据，凭借可靠的科学判断，以确保受试者的安全和试验设计的合理性。鼓励申请人就药物首次临床试验最大推荐起始剂量的相关问题与审评机构进行讨论。
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参考文献
? FDA. Guidance for industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. 2005.7 ? EMEA. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products. 2007.7
? Dedrick Rl. Animal Scale-Up. J Pharmacokinet Biopharm 1973: 1: 435-461 ? Mordenti J. Man versus Beast. J Pharm Sci, 1986: 75: 1028-1040
? Boxenbaum H. Interspecies Scaling, Allometry, Physiological Time and the Ground Plan of Pharmacokinetics. J Pharmacokineti Biopharm. 1982: 10: 201-207
? Boxenbaum H. Interspecies Pharmacokinetics Scaling and the
Evolutionary-Comparative Paradigm. Drug Metab Rev. 1984:15: 1071-1121 ? Mahmood I. Balian Jd. Interspecies Scaling: Predicting Pharmacokinetic Parameters of Antiepileptic Drugs in Humans from Animals with Special Emphasis on Clearance. J Pharm Scie. 1996: 85: 411-414
? R. Scott Obach. Prediction of Human Clearance of Twenty-Nine Drugs from Hepatic Microsomal Intrinsic Clearance Data: an Examination of In Vitro Half-Life Approach and Nonspecific Binding to Microsomes. Drug Metabolism And Disposition. 1999:27:1350-1359
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名词解释
最大推荐起始剂量：MRSD（Maximum Recommended Starting Dose）: 在临床试验中推荐使用的最大起始剂量。在成人健康志愿者的临床试验中，MRSD被预测不会产生毒性反应。剂量的单位（例如mg/kg或mg/m2）随研究领域而异。
未见明显毒性反应剂量：NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）: 与对照组相比，在某受试动物种属中不会产生明显毒性反应的最高剂量。确定NOAEL时应当考虑有生物学意义的毒性反应（即使没有统计学意义）。
最大无反应剂量：NOEL（No Observed Effect Level）:在某受试动物中不会产生任何反应的最高剂量。
最小毒性反应剂量：LOAEL（Lowest Observed Adverse Effect Level）: 在某受试动物物种中产生毒性反应最轻的剂量。
最大耐受剂量：MTD（Maximum Tolerated Dose）: 毒性试验中未产生不可接受毒性的最高的剂量。
药理学活性剂量：PAD（Pharmacologically Active Dose）: 在受试动物中能产生预期的药理作用的最低剂量。
人体等效剂量：HED（Human Equivalent Dose）: 能预期在人体试验中得到与动物试验相同程度的反应的剂量，在本文中，HED指对应于NOAEL 的人等效剂量。当参照其他人类相关剂量（例如PAD）而不是NOAEL时，研究人员应该特别注明此用法。
体表面积转换系数：BSA-CF（Body Surface Area Conversion Factor）:
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