发布时间 : 星期日 文章已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）更新完毕开始阅读
变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。
变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。
（二）I类变更
此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。
此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。
表6-1 变更药品包装规格（I类变更）
变更情况 前提条件 研究验证工作
? 变更药品包装规格 1,2 1,2 1、前提条件
1.1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。 1.2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。 2、研究验证工作
2.1 详述变更的原因、变更后的情况。
2.2 对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改
（三）Ⅱ类变更
此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前国内已有的药品规格。
1、具体变更情况及前提条件
1.1、辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致
这种变更包括两种情况。一种情况是单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变。另一种情况为片剂或胶囊等制剂处方成比例放大或缩小等。
1.2、对于辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致
这种变更也包括两种情况。一种情况是辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则辅料Ⅱ类变更允许的范围内的。另一种情况是原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±5%（w/w）范围内，药品规格变更对药品单剂量重量影响不大的情况。对于辅料组成、用量及制备工艺一致，但主药规格变化幅度较大的（如原20mg规格片剂理论片重250mg，变更后片剂规格为100mg），由于主药含量变化幅度较高，可能对药品产生较明显的影响，需进行较全面的研究，不属于此类变更的范畴，需按Ⅲ类变更进行相关研究工作。
2、研究验证工作
研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相似情况进行（见表6-2）。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较研究，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。
对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批样品进行3－6个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。
对于主药/辅料比例不一致的，稳定性试验需对三批样品进行3－6个月加速试验和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间样品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。
表6-2 变更药品规格（Ⅱ类变更） 变更情况 前提条件 研究验证工作
1 主药/辅料比例一致 1.1单一包装药品重量或体积改变 1 1,4，5,6 1.2制剂处方成比例放大或缩小 1,2 1,3,4,5,6
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2 主药/辅料比例不一致 2.1原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的1,2 1,3,4,5,6 ±10%（w/w）范围内 2.2 辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导 原则处方Ⅱ类变更允许的范围内 1,2 1,2,3,4,5,6 1、前提条件
1.1 辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同 1.2 变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标与原规格药品保持一致。 2、研究验证工作
2.1 详述规格变更的原因、规格变更情况。
2.2 对变更规格药品处方进行相应研究，重点证明该处方辅料用量调整的合理性。
2.3 对变更规格的药品与原规格产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 2.4 对变更规格的样品进行稳定性试验。 2.5 对变更规格的三批样品进行检验。
2.6 对说明书、包装标签中的相关内容进行修改
（四）Ⅲ类变更
此类药品规格变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围，或新规格中处方辅料种类发生变化等。在目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）也属于此类变更。
此类药品规格变更可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研究工作，具体如下： 1、详述规格变更的原因和变更情况，是否符合科学性、合理性、必要性等基本原则。
2、进行详细处方筛选研究工作，证明新规格处方的合理性。具体工作可参照有关技术指导原则进行。 3、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，对变更规格后药品进行有关质量研究，并与原规格药品进行比较，重点考察变更规格后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标是否与原规格药品保持一致，及变更规格后药品杂质状况是否与原规格药品基本一致。如新规格药品中发现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。
4、对变更规格的三批产品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。
5、一般需对三批样品进行6个月加速试验及长期留样考察，并与原规格药品稳定性情况进行比较。 对于新增规格药品的稳定性试验，如其处方中辅料/主药比例变化符合上述药品规格Ⅱ类变更的具体情况及前提条件的，稳定性试验可参照上述Ⅱ类变更进行。
6、有些情况下，通过与原规格药品进行质量比较研究，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其变更目的的临床试验工作。
如申请免除生物等效性研究，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析.
7、对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。 七、变更药品注册标准
变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
本章节中标准的变更主要限定在药品注册标准的变更。 （一）总体考虑
药品注册标准由一系列检验项目、分析方法和合理的限度、范围组成。原料药和制剂的质量控制是基于对药品全面和深入的研究、严格执行GMP，以及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。因此，质量标准是保证产品质量的重要组成部分，但不是唯一部分。
一般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起产品质量控制水平的降低，变更药品注册标准对产品质量保证不应产生负面影响。通常在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量，研究工作重点在于检验方法的方法学研究和验证。而对于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。
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无论注册标准发生何种变化，产品质量仍应得到有效保证。
变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品的有效期，如对标准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内，产品是否符合修订后质量标准的要求。
（二）Ⅱ类变更
1、变更原料药或制剂性状
此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。
此类变更通常不需要进行研究验证工作（见表7-1）。 2、在原标准规定范围内缩小限度
这类变更是在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。
3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度
这类变更可以更有效地控制产品质量。但是，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。
研究工作需重点对新方法进行验证，其限度的制订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。
4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更
此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求原料药或制剂标准进行相应修订而引发的标准变更。 研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药或制剂的适用性（见表7-1）。 5、变更鉴别方法
此类变更包括由专属性较差的方法（如化学法、紫外－可见分光光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR法）；在现有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法，其专属性维持不变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。
研究工作需重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证（见表7-1）。
表7-1 变更药品注册标准（Ⅱ类变更）
变更情况 前提条件 研究验证工作
? 变更原料药或制剂性状 1 1, 3 ? 在原标准规定范围内缩小限度 2,3 1,3,4,5,6 ? 在原标准基础上增加新的检验项目和限度 2,3 1,2,3,4,6 ? 随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更 4 1,3,4,5 ? 变更鉴别方法 5 1,2,3,4,5 1、前提条件
1.1 原料药或制剂自身没有发生任何变化。
1.2 变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。
1.3 变更不是因使用不同级别的原料药引起，或因原料药/制剂生产工艺改变而引起。 1.4 变更是随国外药典版本的更新或增补引起
1.5 变更后鉴别方法专属性一般应得到提高，或至少维持不变。 2、研究验证工作
2.1 说明具体变更情况及原因。
2.2 详细说明新检验方法，并对方法进行验证。 2.3 制订变更后质量标准及起草修订说明。
2.4 连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。 2.5 新方法和/或限度对产品适应性研究。
2.6 对一定批次样品批分析结果进行汇总，为限度变更提供依据。
（三）Ⅲ类变更
此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，具体情况如放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或制剂质量标准中的任何内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验方法。
由于这类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证： 1、说明原料药或制剂标准变更的原因及详细变更情况。 2、对标准变更合理性进行研究。
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如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。
如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方法，降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低。
涉及标准限度变更需进行翔实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量批次产品的检测数据。
3、列出变更前后质量标准。
4、对连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。 八、变更药品有效期和／或贮藏条件
药品有效期及/或贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。
（一）Ⅱ类变更 1、延长药品有效期
1.1、具体变更情况及前提条件
这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因有关物质检查方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。
1.2、研究验证工作
有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。一般需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。
2、缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件
这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证药品质量。
变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。
表8-1 变更药品有效期和/或贮藏条件（Ⅱ类变更）
变更情况 前提条件 研究验证工作
? 延长药品有效期 1,2 1,2,3 ? 缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件 3 1,2,3 1、前提条件
1.1 药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化。
1.2 稳定性试验按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行。
1.3 变更不是因生产中的意外事件或或稳定性试验中出现问题而引发的。 2、研究验证工作
2.1 说明变更后的贮藏条件和/或有效期。 2.2 按照确定的稳定性试验方案，对至少3批生产规模产品稳定性进行考察。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。
同时，与变更前稳定性试验数据进行比较。
稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生产时间等），试验项目及试验方法，稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围。 2.3 对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。
（二）Ⅲ类变更
此类变更可能对药品质量产生较显著的影响。例如，放宽药品贮藏条件，在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等；根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效期等。
此类变更主要通过对药品稳定性试验考察结果，支持有效期、贮藏条件的变更。具体如下： 1、详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，说明变更的原因。
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